[发明专利]右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物

说明书

发明领域

本发明提供了右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物。通过利用显示右哌甲酯或其盐相继速释和延长释放的多个哌甲酯组分，该组合物提供了哌甲酯以脉冲方式释放。该组合物可提供在24小时的时间段内右哌甲酯的治疗有效血药浓度，其基本上类似于相继给予速释剂型所产生的血浆分布。

背景技术

与药物化合物的给药相关的血浆分布可以描述为“脉冲式分布”，其中可观察到活性成分高浓度的脉冲以及间插有低浓度谷。包含两个峰的脉冲式分布可描述为“双峰”。类似地，给药后产生这种分布的组合物或剂型可以被称为显示活性成分的“脉冲式释放”。

常规频繁给药方案(即以周期性间隔给予速释(IR)剂型)常常产生脉冲式血浆分布。在这种情况下，给予每个IR剂量后可观察到血浆药物浓度的峰，而相邻的给药时间点之间产生谷(低药物浓度的区域)。这种给药方案(及其所得脉冲式血浆分布)具有与之相关的特定的药理和治疗效果。例如，认为峰之间活性成分的血药浓度下降产生的清洗期是导致患者对各类药物的耐受性降低或防止耐受性的因素。

许多控制释放的药物制剂旨在产生药物化合物的零级释放。事实上，这些制剂的具体目的常常是尽可能减小与常规频繁给药方案相关的药物血浆水平的峰谷变化。然而，由于零级释放药物递送体系所实现的恒定或者几乎恒定的血浆水平，导致一些脉冲式体系所固有的治疗和药理学效果可能丧失或者降低。因此，需要一种调节释放的组合物或制剂，其基本模拟频繁IR给药方案，同时降低频繁给药需求。

可能产生患者耐受性的一个常见的药物例子是哌甲酯。哌甲酯，或α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯，是一种影响中枢神经和呼吸系统的刺激物，其主要用于治疗注意力缺陷障碍。从胃肠道(GIT)吸收之后，常规IR片剂口服给药后药物效果持续3-6小时，或者延长释放的制剂口服给药后一直到约8小时。口服剂量一般在每天5-30毫克的范围内，例外情况下提高至60毫克/天。根据常规给药方案，哌甲酯每天给予两次，通常在早餐前给予一次，午餐前给予第二次。最后的日剂量优选在临睡前几小时内给予。与哌甲酯治疗有关的副作用包括失眠和产生患者耐受性。

早期开发了各种制剂以在长时间内提供药物递送。

PCT申请公开第WO 98/14168号公开了一种制剂以及以持续和恒定递增速率给予哌甲酯的方法。所述剂型包括多个珠，所述珠包括水凝胶基质及其中增加量的活性成分，用各种用量的释放速率控制材料进行包衣。

PCT申请公开第WO 97/03672号公开了一种包含右哌甲酯的持续释放的制剂。但是，该制剂不能以脉冲方式递送活性成分。

美国专利4,728,512,4,794,001和4,904,476涉及提供三种不同释放的制剂。制剂包括含有活性医药物质的三组球体：第一组未包衣并且在摄取后快速崩解以释放初始剂量的医药物质；第二组用pH敏感性包衣进行包衣以提供第二剂型；第三组用pH非依赖性包衣进行包衣即提供第三剂量。

美国专利5,837,284考虑了具有速释和延迟释放颗粒的哌甲酯剂型。延迟释放通过采用甲基丙烯酸铵pH非依赖性聚合物连同某些填充剂来实现。

美国专利6,228,398公开了一种右哌甲酯的多颗粒调节释放的组合物，以脉冲或双峰模式递送活性成分。该多颗粒调节释放的组合物包含独特的速释组分和调节释放的组分。

本领域已知的右哌甲酯制剂是复杂剂型。预计这类剂型的制造成分非常高，因而导致高的治疗成本。因此，需要开发一种右哌甲酯的调节释放剂型，其具有适中的货物成本，不仅能够快速起效，而且具有显著更长的作用持续时间。

本发明提供了一种改善的右哌甲酯的调节释放的药物组合物，将为现有制剂提供可选方案，能够在24小时的时间内提供治疗有效的血药浓度，基本类似于相继给药后速释剂型所产生的血浆分布。

本发明的发明人意外地发现，可以开发包含多个右哌甲酯组分的调节释放的制剂，显示右哌甲酯或其盐相继的速释和延长释放。该组合物也可提供在24小时的时间段内治疗有效的血药浓度，其基本上类似于相继给予的速释剂型所产生的血浆分布。

发明内容

一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分同时显示右哌甲酯或其盐的速释和延长释放。

另一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，所述的多个组分由一个或多个延长释放的组分以及一个或多个速释组分构成，各包含右哌甲酯或其盐。

又一方面，提供了一种包含多个组分的调节释放的药物组合物，每个组分由以下构成：

(a)包含右哌甲酯或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的芯体；