[发明专利]新ABEXINOSTATE盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物

说明书

本发明公开了式(II)表示的Abexinostate甲苯磺酸盐：及其晶体形式I，通过其X粉末衍射图、其拉曼光谱及其固态¹³C CP/MAS NMR谱对其进行了表征。

本发明涉及N-羟基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺甲苯磺酸盐或其溶剂化物。

备选地，本发明的主题涉及式(I)表示的abexinostate的甲苯磺酸盐：

更具体而言，本发明涉及式(II)表示的盐：

本发明还涉及N-羟基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺甲苯磺酸盐的晶体形式I、涉及其制备方法以及还涉及含有其的药物组合物。

N-羟基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(也称为abexinostate)为专利申请WO2004/092115中描述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。其使得能抑制细胞生长以及在体外培养的肿瘤细胞中诱导凋亡，并且其在异种移植模型中抑制体内肿瘤生长(Buggy等人，Mol.Cancer Ther(《分子癌症治疗学》)2006 5(5)1309)。根据其药理学特性，abexinostate旨在用于治疗癌症。

从工业的角度来看，有必要能够合成这样的化合物：具有极佳纯度，尤其是以完全可重复的形式，具有有价值的溶解、过滤、干燥、易于配制以及使得其能长期储存而对温度、光、湿度或氧水平无特定要求的稳定性的特性。

专利申请WO2004/092115描述了获得abexinostate的两条不同路线。在这两种情形中，3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸用作原料，但二甲基氨基甲基基团在3-位置对该中心核的官能化是在合成方法的不同阶段进行，即在苯并呋喃-2-羧酸衍生物与4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯的偶联之前或之后进行。荻得abexinostate盐酸盐在WO2004/092115申请案中进行了具体地描述。然而，因为其吸湿性质，以工业规模使用该盐是棘手的。

本发明描述了用于获得以完好的、可完全重复的晶体形式的并且表现出十分良好的与药物组合物的制备(尤其是干燥)和存储的工业约束相容的稳定性的abexinostate甲苯磺酸盐(abexinostate 4-甲基苯磺酸盐)的方法。

Abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I通过X粉末衍射图表征为具有如下衍射线(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)：6.50；9.94；11.35；12.33；14.08；18.95；21.08；27.05。更具体地讲，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I表征为如下衍射线：6.50；9.94；11.35；12.33；14.08；18.95；19.61；19.96；21.08；22.82；23.61；27.05。

更具体地讲，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I通过下文的X粉末衍射图表征，该衍射图使用配有X′Celerator检测器的PANalytical X′Pert Pro MPD衍射仪测量并且以衍射线位置(布拉格角2θ，以度数±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)来表示：

此外，已通过拉曼光谱表征了abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I。在如下位置观察到明显的峰：940cm^-1、1088cm^-1、1132cm^-1、1242cm^-1、1360cm^-1、1608cm^-1。

备选地，abexinostate甲苯磺酸盐的晶体形式I可通过包括前面给出的12条明显的衍射线的X粉末衍射图以及还可通过在位置1608cm^-1处具有明显的峰的拉曼光谱来表征。