[发明专利]治疗和预防远端缺血-再灌注损伤

说明书

背景技术

建立无血液环境是重建手术和矫形手术中的前提，这常通过应用止血带实现。血液和氧丧失(称作局部缺血)导致受累组织的时间依赖性分子变化和结构变化。当血流量恢复时，则复杂炎症级联(如补体、凝血以及血浆激肽释放酶-激肽系统)激活，导致局部缺血/再灌注损伤(IRI)。止血带所致的IRI表现为水肿形成、肌肉活力丧失和凋亡，这显著影响手术介入结局。另外，已知IRI引起局部炎症反应以及全身性炎症反应，导致远端组织和器官损伤，一种在门诊熟知的现象。直至现在，不存在治疗IRI后局部炎症反应以及全身性炎症反应的门诊可用药物存在(1)。

已经显示天然补体抑制物C1酯酶抑制物(C1INH)抑制全部三条补体途径(经典途径、凝集素途径以及旁路途径)、凝血系统以及激肽释放酶-激肽系统(2-4)。血浆衍生的C1INH成功用于门诊中来治疗患有遗传性血管性水肿(HAE)的C1INH缺陷型患者(2)。几项动物研究已经展示血浆衍生的C1INH对局部IRI即实体器官移植、心肌梗死、卒中、肝和肠道IRI的治疗潜力(4)。两个不同研究展示了血浆衍生的C1INH对局部骨骼肌IRI的潜在治疗作用，这种作用归功于补体系统(5,6)。一项使用以“生理性超”高血浆水平过量表达人C1INH的转基因小鼠的研究显示在下躯干IRI模型中肺和骨骼肌内远端器官损伤减少(7)。但是，在这个模型中C1INH组成型表达，包括在胚胎发育期间，这可能导致生理学和病理生理反应性的改变。迄今，尚未展示血浆衍生的C1INH对IRI所致远端组织或器官损伤的影响。

令人惊讶地，使用应用止血带的后肢IRI的大鼠动物模型，发明人可以展示血浆衍生的C1INH对本地组织和器官损伤及对远端组织和器官损伤的治疗作用。例如，观察到肺水肿显著减少。C1INH在抑制接触活化系统中发挥主要作用，并且其对远端组织和器官损伤的作用显示该系统的这种组分对IRI期间观察到的本地组织和器官损伤及远端损伤的重大病理生理作用。结果表明，靶向接触活化系统的物质如C1INH、激肽释放酶抑制物或因子XII(FXII)抑制物，改善或甚至防止远端组织和器官损伤。

发明概述

本发明尤其涉及以下项[1]至[32]中定义的主体。

[1].一种选自C1酯酶抑制物(C1INH)、激肽释放酶抑制物和因子XII(FXII)抑制物的接触活化系统抑制物，用于治疗和/或预防远端缺血-再灌注损伤(IRI)，包括向个体施用所述接触活化系统抑制物。

[2]根据项[1]使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是C1INH、优选地人C1INH、更优选地人血浆衍生的C1INH或人重组C1INH。

[3]根据项[1]使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是FXII抑制物。

[4]根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制物以肠胃外方式向个体施用。

[5]根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制物以静脉内、动脉内或皮下方式向个体施用。

[6]根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是C1INH并且其中向个体施用的C1INH的剂量是1至5000IU/kg体重、优选地1至1000IU/kg体重、更优选地10至500IU/kg体重。

[7]根据项[6]使用的接触活化系统抑制物，其中向个体施用的C1INH的剂量是10至250IU/kg体重、优选地20至100IU/kg体重。

[8]根据项[3]或[4]使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是FXII抑制物，并且其中向个体施用的FXII抑制物的剂量适于完全抑制FXIIa的酰胺分解活性。优选地，当FXII抑制物是抗体时，向个体施用的剂量是0.01至50mg/kg体重、优选地0.1至10mg/kg体重。

[9]根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中个体是将接受或已经接受手术介入的患者。

[10]根据项[9]使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制物，优选地C1INH，在开始手术介入或开始再灌注之前7天内、优选地6天内、更优选地5天内、甚至更优选地4天内施用至患者。更优选地在开始手术介入或开始再灌注之前72小时内、优选地48小时内、更优选地24小时内、更优选地12小时内、甚至更优选地6小时内施用。

[11]根据项[9]或项[10]使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制物、优选地C1INH在手术介入期间施用至患者。