[发明专利]包含凝血酶和纤维蛋白原的粉末制剂

权利要求书

1.一种无菌粉末组合物，所述无菌粉末组合物适用于医疗用途，包含凝血酶和纤维蛋白原，其中所述凝血酶粉末由液体原料产生，其中所述原料包括凝血酶的溶液或悬浮液，优选地溶液，其中所述粉末通过由选自无菌喷雾干燥或无菌流化床干燥的过程除去液体来产生，且其中由从所述原料除去液体所得的所述粉末显示至少80％的所述液体原料的凝血酶效力或活性，且其中所述纤维蛋白原粉末通过由无菌喷雾干燥或无菌流化床干燥从原料除去液体来产生，其中所述原料包括纤维蛋白原的溶液或悬浮液，优选地溶液，且其中所述组合物被包装为用于医疗用途的最终无菌药物产品。

2.根据权利要求1所述的无菌粉末组合物，其中所述粉末显示每克无菌粉末组合物至少500IU的凝血酶效力或活性，诸如至少600IU、700IU或更多，所述凝血酶效力或活性任选地是在作为至少3个不同批次，任选地多达10个不同批次的平均值评估时显示，任选地其中所述原料通过在液体中溶解或悬浮具有1500IU/克固体的活性或效力的包含凝血酶的固体以产生所述原料来制得，其中所述无菌粉末组合物引起少于5％(4％、3％、2％、1％)的患者中的抗凝血酶抗体免疫应答。

3.根据权利要求1或2所述的无菌粉末组合物，其中所述喷雾干燥是无菌喷雾干燥过程。

4.根据权利要求1至3的任一项所述的无菌粉末组合物，所述无菌粉末组合物包含另外的药物活性剂。

5.根据任一前述权利要求所述的无菌粉末组合物，所述无菌粉末组合物包含：

(i)包含凝血酶和纤维蛋白原的复合粒子，或

(ii)在凝血酶的不存在下包含纤维蛋白原的粒子，和在纤维蛋白原的不存在下包含凝血酶的粒子的混合物，

其中(i)或(ii)呈纳米粒子、纳米纤维、纤维、粒子、颗粒、珠、微米珠、微米球、微米胶囊或微米粒子、优选微米粒子的形式。

6.根据权利要求2所述的无菌粉末组合物，所述无菌粉末组合物显示每克无菌凝血酶粉末组合物至少1300IU的凝血酶效力或活性，诸如至少1400IU，或更多，所述凝血酶效力或活性任选地是在作为至少3个不同批次，任选地多达10个不同批次，的平均值评估时显示，任选地其中所述原料通过在液体中溶解或悬浮具有1500IU/克固体的活性或效力的包含凝血酶的固体以产生所述原料来制得。

7.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中凝血酶活性通过显色测定测量，或其中效力由凝结时间测定来测量。

8.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中由从所述原料除去所述液体所得的所述粉末相对于它们各自的原料显示至少85％、或90％、或96％的凝血酶活性或效力，或显示至少85％、或90％、或96％的纤维蛋白原活性或效力，或显示至少85％、或90％、或96％的凝血酶和纤维蛋白原两者活性或效力，且其中当凝血酶和纤维蛋白原两者活性或效力是至少85％时，各组分的活性可独立地是至少85％、或90％、或96％的任何一个。

9.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述原料中存在的液体选自水或有机溶剂，或其混合物。

10.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体组合的根据任一前述权利要求所述的粉末组合物，任选地其中所述赋形剂呈粉末形式。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述赋形剂存在于任一种或两种原料中。

12.根据任一前述权利要求所述的药物组合物或粉末组合物，其中通过XRPD或FTIR测量的结晶度不大于15％w/w，诸如不大于10％、8％或7％w/w。

13.根据任一前述权利要求所述的药物组合物或粉末组合物，所述药物组合物或粉末组合物包含不多于20％w/w的残留水或水分，任选地按重量计不多于10％w/w残留水或水分，任选地不多于6％w/w残留水或水分。

14.根据任一前述权利要求所述的药物组合物或粉末组合物，所述药物组合物或粉末组合物包含60至130mg蛋白/克组合物。

15.根据任一前述权利要求所述的药物组合物或粉末组合物，所述药物组合物或粉末组合物包含一种或更多种无定形材料，所述无定形材料选自：聚合物、氨基酸、蛋白或糖，诸如海藻糖，及其组合，任选地其中所述材料或材料的组合在20℃基本上呈玻璃形式。