[发明专利](RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途

说明书

本发明涉及(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(sulphoximide)、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途。

细胞周期蛋白质依赖性激酶(CDK)是在细胞周期的调控中起重要作用并且因此代表抑制性小分子的开发的尤其令人感兴趣的靶标的酶家族。CDK的选择性抑制可被用于治疗癌症或由细胞增殖缺陷引起的其他疾病。

嘧啶和类似物已经被描述为活性成分，如作为杀真菌剂的2-苯胺基嘧啶(DE 4029650)或用于治疗神经性或神经变性障碍的取代的嘧啶衍生物(WO 99/19305)。多种多样的不同嘧啶衍生物被描述为CDK抑制剂，例如2-氨基-4-取代的嘧啶(WO 01/14375)、嘌呤(WO 99/02162)、5-氰基嘧啶(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶(WO 00/12486)和2-羟基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基嘧啶(WO 00/39101)。具体而言，WO 02/096888和WO 03/076437公开了对CDK具有抑制作用的嘧啶衍生物。

亚砜亚胺活性成分的实例为作为杀真菌剂的磺酰亚胺基(sulphonimidoyl)修饰的三唑(H.Kawanishi，H.Morimoto，T.Nakano，T.Watanabe，K.Oda，K.Tsujihara，Heterocycles 1998，49，181)或作为除草剂和杀虫剂的芳基烷基亚砜亚胺(Shell International Research，Ger.P.2 129 678)。

WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白质依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚胺-取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例为在嘧啶的5位上未被取代或被卤素、特别是溴取代的结构。具体公开的结构皆不具有5-三氟甲基取代基。

新的泛-CDK抑制剂及其制备方法记载于PCT申请PCT/EP2009/007247中，其公开内容在本申请中被引用且其通过引用的方式被纳入至本申请中。(RS)-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺为示例性化合物1。

一组泛-CDK抑制剂在各种肿瘤疾病中的用途是PCT/EP2011/054733的主题。(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺是示例性化合物1。

在各种肿瘤疾病中前述组的泛-CDK抑制剂与其他肿瘤治疗剂的组合是DE102010014427的主题。(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺是示例性化合物1。

基于该现有技术，本发明的目的是为患有淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)的患者提供化合物。

从化合物在特定适应症中的肿瘤学功效，不可能预测性地推断在其他特定适应症中的肿瘤学功效。肿瘤尤其在它们的分化程度、它们的血管生成、含氧量低的或坏死的区域的形成以及它们的代谢适应上是不同的。概括地说，该描述体现了一个显著的异质性，其可以以对药物治疗应答的方式反映出来。该异质性——不仅归因于器官的组织而且归因于累积的基因组修饰如突变和扩增的性质和数量——也可在肿瘤细胞水平上发现。甚至在细胞水平上对肿瘤活性成分的应答的强烈变化例如也赫然地显示于由美国食品与药物管理局(US Food and Drug Administration)对来自NCI60系列的人类肿瘤细胞系的数据的分析中(Holbeck，S.L.，Collins，J.M.，Doroshow，J.H.，Analysis of Food and Drug Administration-Approved Anticancer Agents in the NCI60 Panel of Human Tumour Cell Lines.Mol Cancer Ther；9(5)；1451-1460，2010)。