[发明专利]用于治疗阴道感染的利福昔明

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗细菌性阴道感染的利福昔明。本发明还涉及治疗以存在细菌为特征的感染的用途，所述细菌可以是对克林霉素和/或甲硝唑有抗性的。本发明还涉及利福昔明用于治疗具有阴道感染的患者的用途，所述患者在先前的治疗后已经复发或者具有对利福昔明之外的抗生素有抗性的细菌。

背景

利福昔明(INN,参见TheMerckIndex,第XIII版,8304,CAS编号80621-81-4)，IUPAC命名2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(桥氧十五碳(1,11,13)三烯亚胺)苯并呋喃(4,5-e)吡啶并(1,2,-a)苯并咪唑-1,15(2H)二酮,25-乙酸酯)，是一种半合成抗生素药，其属于利福平类，更确切地说属于IT1154655中描述的吡啶并-咪唑并-利福霉素，而EP0161534描述了从利福霉素O(TheMerckIndex,第XIII版,8301)起始的生产方法。

US7,045,620、EP1557421B1、EP1676847B1、EP1676848B1、WO2005/044823、WO2006/094662描述了利福昔明的晶形α、β、γ、δ和ε。WO2008/155728、US2009/312357和US7,709,634B2描述了获得无定形形式的方法。

WO2009/108730描述了称作ζ、η、α-干、ι、β-1、β-2和ε-干的利福昔明多晶型形式。

WO2011/153444描述了多晶型形式κ和θ，WO2011/156897描述了称作APO-1和APO-2的多晶型形式。

ViscomiG.等人在Cryst.EngComm.,2008,101074-1081(2008)中描述了多晶型α、β、γ、δ、ε、获得它们的方法以及它们的化学-物理性质和生物学性质。

利福昔明是一种具有对抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性的抗生素药物，其特征在于当通过口服途经施用时全身吸收低，可忽略不计。如DescombeJ.J.等人在IntJClinPharmacolRes,14(2),51-56,(1994)中所述，已知利福昔明具有对抗细菌、例如引起如下疾病的位于胃肠道中的细菌的抗菌活性：肠道感染、腹泻和肠易激惹综合征(IBS)以及小肠中的细菌生长或“小肠细菌过度生长(smallintestinalbacterialovergrowth)”(SIBO)。利福昔明还用于治疗患有克隆病(CD)、胰腺功能不全、肠炎(enteritis)、纤维肌痛。

由于这一特性，利福昔明在感染性和炎性肠病(既可以是急性期也可以是慢性期)的治疗中发挥相关作用。

利福昔明的不同形式与不同的水平的全身吸收相关。目前，利福昔明被批准用于治疗其病因部分或完全归因于革兰氏阳性和革兰氏阴性肠道细菌的急性和慢性病状，例如肠微生物群平衡改变所导致的腹泻综合征，例如夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎。利福昔明也用于与胃肠道手术相关的感染性并发症的术前和术后预防、用作高氨血症治疗中的辅剂(adjuvant)和用于降低肝性脑病的急性发作的风险。

利福昔明还可用于治疗“多动腿综合征”、用于在患有肝功能不全的患者中预防自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis)和用于因长期使用质子泵抑制剂诱发的感染。

此外，利福昔明难以全身吸收这一事实对于上述应用而言是有利的，因为利福昔明是无毒性的，甚至在高剂量下也是无毒性的，并且减少了不希望的副作用的发生率，例如抗生素抗药性菌株的选择和可能的药理学相互作用的风险。

利福昔明的特性使得它成为可用于局部治疗的化合物，例如可用于治疗阴道感染、例如细菌性阴道病(BV)的化合物。

细菌性阴道病是极其频发的病状，占所有阴道感染的40-50％。当有症状且无并发症时，细菌性阴道病的特征在于与炎性临床现象(阴道病)无关的恶臭性阴道分泌物，并且细菌性阴道病被归因于阴道生态系统的改变。