[发明专利]具有改善的治疗指数的硝酰基供体

说明书

背景技术

硝酰基(HNO)已展示在心力衰竭的活体外和活体内模型中具有正性心血管效应。然而，在生理学pH下，硝酰基二聚合成连二次硝酸，其随后脱水变成氧化亚氮；由于此亚稳性，必须从供体化合物原位生成用于治疗应用的硝酰基。已描述各种能够供予硝酰基的化合物且提出将其用于治疗已知或怀疑对硝酰基具有反应的病症。例如参见美国专利第6,936,639号、第7,696,373号、第8,030,356号、第8,268,890号、第8,227,639号和第8,318,705号和美国预授权公开案第2009/0281067号、第2009/0298795号、第2011/0136827号和第2011/0144067号。尽管所有这些化合物都能够供予硝酰基，但其具有不同的各种物理化学性质，并且仍需鉴别物理化学性质最适于通过特定投与途径治疗特定临床病状的硝酰基供体。

美国专利第8,030,056号描述皮洛蒂酸(Piloty’s acid)类型化合物的衍生物的合成，所述衍生物能够在生理学条件下供予硝酰基且可用于治疗心力衰竭和缺血/再灌注损伤。已在第I阶段安全性研究中于健康志愿者中和在实施于多个医院的第IIa阶段安慰剂对照、双盲、剂量递增研究中评估硝酰基供体CXL-1020(N-羟基-2-甲磺酰基苯-1-磺酰胺)。萨巴赫(Sabbah)等人，“硝酰基(HNO)，用于心力衰竭的急性治疗的新颖方式(Nitroxyl(HNO)a novel approach for the acute treatment of heart failure)”，循环：心力衰竭(Circ Heart Fail.)，2013年10月9日在线公开，(在线ISSN：1941-3297，印刷ISSN：1941-3289)。研究显示，在患有收缩性心力衰竭的患者中，在以水溶液形式于pH＝4下经静脉内投与时，CXL-1020会减小左心脏和右心脏的填充压力和全身血管阻力，同时增加心脏和每搏输出量指数。因此，研究显示，CXL-1020增强患有心力衰竭的人类患者中的心肌功能。然而，在产生血液动力学效应所需的CXL-1020的阈值剂量下，发现所述化合物会诱导副作用，包括在静脉内插入位点处和远离所述位点处具有不可接受程度的炎症性刺激，并且作者报道，因所述副作用，此化合物并非用于人类治疗的可行候选者。

因此，需要研发可用于治疗心力衰竭且具有适宜毒理学特征的新供予硝酰基的化合物和组合物。所述化合物的研发需要理解与硝酰基供予有关的药物代谢动力学特征和影响毒理学特征的因素。不能理解这些因素已阻碍了用于临床应用的供予硝酰基的化合物的研发。

另外，已证实调配供予硝酰基的化合物是极大挑战。许多当前硝酰基供体不溶于水溶液中和/或并不足够稳定。溶解性和稳定性问题通常妨碍所述化合物在用于胃肠外和/或经口投与的医药组合物中的应用。因此，需要研发用于胃肠外和/或经口投与的含有供予硝酰基的化合物的组合物，其足够稳定且具有有益药理学和毒理学特征。

本申请案第1部分中任一参考文献的引用不应解释为承认所述参考文献是本申请案的现有技术。

发明内容

本揭示内容涉及供予硝酰基的化合物的发现，所述供予硝酰基的化合物高度有效地用于治疗心血管疾病(例如心力衰竭)且具有适宜毒理学特征。

在一特定实施例中，本揭示内容的供予硝酰基的化合物是式(1)化合物：

在另一实施例中，本揭示内容的供予硝酰基的化合物是式(2)化合物：

在另一实施例中，本揭示内容提供式(3)化合物：