[发明专利]用于治疗纤维化的经取代的芳族化合物及相关方法

说明书

发明领域

本发明涉及经取代的芳族化合物、其制备、包含其的组合物以及使用其用于预防或治疗受试者的各种纤维化疾病及病状，包括肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、胰腺纤维化、全身性硬化、心脏纤维化或黄斑变性的方法。

发明背景

纤维化

纤维化为特征在于细胞外基质(ECM)过度积聚从而导致所涉及组织变硬和/或瘢痕形成的慢性和进行性过程。其经由复杂细胞、细胞外基质、细胞因子和生长因子相互作用而发展。涉及到不同的细胞类型，诸如常驻间质细胞(纤维母细胞和肌纤维母细胞)及源自上皮和内皮细胞的ECM产生细胞(经由称为上皮-间质转化及内皮-间质转化的过程)、局部或骨髓源干细胞(纤维细胞)。肌纤维母细胞长久以来已被视为正常伤口愈合中所涉及的主要细胞类型，且作为纤维生成的关键效应细胞。其可高度合成胶原和其他ECM组分，且特征为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的重新表现(于ScottonC.J.和ChambersR.C.，2007中评述)。纤维化动物模型中的纤维化损伤中肌纤维母细胞的存在与活性纤维化的发展有关，且其持续存在及对于人类疾病中纤维化位点的定位与疾病进展有关(KuhnC.及McDonaldJ.A.,1991；及Zhang等人,1994)。肌纤维母细胞也展现增强的迁移表型(Suganuma等人,1995)且能够释放众多促纤维化介体。

纤维化疾病

纤维化疾病，包括肺纤维化、全身性硬化、肝硬化、心血管疾病、进行性肾脏疾病及黄斑变性，为发病率和死亡率的首要原因且可影响所有组织及器官系统。纤维化组织重塑也可影响癌症转移且于移植受者中加速慢性移植排斥反应。具有多个/单个器官表现的原发性(特发性)和继发性纤维化病症的实例列于表1中。然而，尽管其对人类健康影响巨大，但目前尚未批准有直接针对纤维化机制的治疗。

表1：具有多个/单个器官表现的原发性(特发性)和继发性纤维化病症的实例

改编自VettoriS,GayS,DistlerO.RoleofMicroRNAsinFibrosis,TheOpenRheumatologyJournal,2012,6,(增刊1:M9)130-139。

肺纤维化

肺纤维化(也称为肺部纤维化(pulmonaryfibrosis))为一种涉及肺组织瘢痕形成的严重医学病状。当肺泡和肺间质组织发炎且在组织上形成瘢痕以试图自我修复时，出现此病状。肺纤维化涉及正常肺实质与纤维化组织(纤维瘢痕)的逐渐交换。正常的肺经瘢痕组织置换造成氧扩散能力不可逆地下降。目前，尚未有可逆转肺组织的此瘢痕形成的治疗措施或手段。

可以造成肺纤维化的许多病状包括慢性炎性过程(结节病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis))、感染、环境剂(石棉、二氧化硅、暴露于某些气体)、暴露于电离辐射(诸如治疗胸部肿瘤的辐射疗法)、慢性病状(狼疮)，以及某些药物治疗(例如胺碘酮(amiodarone)、博莱霉素(bleomycin)、平阳霉素(pingyangmycin)、白消安(busulfan)、甲氨喋呤(methotrexate)和呋喃妥因(nitrofurantoin))。

在称为过敏性肺炎的病状中，针对吸入有机粉尘或职业化学物质的免疫反应提高后可形成肺的纤维化。此病状最通常起因于吸入受细菌、真菌或动物产品污染的粉尘。

在一些受试者中，在无可鉴别原因的情况下形成慢性肺部炎症和纤维化。大部分这些受试者具有称为特发性肺纤维化(IPF)的病状。IPF为一种病因不明的慢性进行性肺纤维化。泼尼松(prednisone)为IPF的常用治疗，但其可用目标在于减少作为肺纤维化前奏的炎症的其他免疫抑制疗法来治疗。尽管泼尼松对改善肺功能具有适度可测量的作用，但对于其长期功效的证据缺乏以及关于其安全性的担忧限制了其使用。实际上大部分免疫抑制药物很少有治疗作用并且肺移植可能为必要的。遗憾的是，末期肺病患者中的移植成功率有限且患者的中位存活时间为诊断后四至六年。因而，需要新颖但有效的IPF治疗。