[发明专利]IL-33拮抗剂和其用途

说明书

本发明提供白介素‑33(IL‑33)拮抗剂和其使用方法，所述白介素‑33(IL‑33)拮抗剂包含一个或多个IL‑33结合结构域和一个或多个多聚结构域。根据本发明的某些实施方案，IL‑33结合结构域可包含ST2蛋白的IL‑33结合部分和/或IL‑1RAcP蛋白的细胞外部分。本发明的IL‑33拮抗剂可用于治疗与IL‑33信号传递和/或IL‑33细胞表达相关联的疾病和病症，所述疾病和病症如感染性疾病、炎性疾病、过敏疾病和纤维化疾病。

发明领域

本发明涉及能够拮抗IL-33的抗原结合分子，和其使用方法。

背景

白介素-33(IL-33)为ST2的配体，一种与辅助蛋白IL-1RAcP(accessory protein)相关联的toll样/白介素-1受体超家族成员(就回顾文献，参见，例如Kakkar和Lee，NatureReviews-Drug Discovery 7(10)：827-840(2008)，Schmitz等人，Immunity 23：479-490(2005)；Liew等人，Nature Reviews-Immunology 10：103-110(2010)；US 2010/0260770；US2009/0041718)。当ST2/IL-1RAcP被IL-33激活时，通过下游分子例如MyD88(髓样分化因子88)和TRAF6(TNF受体相关因子6)触发信号传递级联，从而尤其导致NFκB(核因子-κB)的激活。IL-33信号传递已意味着成为牵涉各种疾病和病症的因子(Liew等人，Nature Reviews-Immunology 10：103-110(2010))。

发明简述

本发明提供白介素-33(IL-33)拮抗剂。

在一个方面，本发明提供IL-33拮抗剂，所述IL-33拮抗剂包含第一IL-33结合结构域(D1)和多聚结构域(M)。

在一个实施方案中，IL-33拮抗剂包含连接至多聚结构域(M)的第一IL-33结合结构域(D1)，其中D1包含ST2蛋白的IL-33结合部分。

在某些实施方案中，IL-33拮抗剂还包含一个或多个另外的IL-33结合结构域(例如，D2、D3、D4等)。

根据某些实施方案，IL-33结合结构域(D1、D2、D3、D4等)包含ST2蛋白的IL-33结合部分、IL-1RAcP蛋白的细胞外结构域或其它IL-33结合结构域。

在一个实施方案中，IL-33拮抗剂还包含连接至D1和/或M的第二IL-33结合结构域(D2)，其中D2包含IL-1RAcP蛋白的细胞外部分。在一个实施方案中，D1连接至M的N-端。在一个实施方案中，D1连接至M的C-端。在一个实施方案中，D2连接至M的N-端。在一个实施方案中，D2连接至M的C-端。在一个实施方案中，D1连接至D2的N-端，并且D2连接至M的N-端。

多聚结构域(M)可为具有N-端和C-端的肽或多肽。IL-33结合结构域组分可连接至M的N-端或C-端。根据某些实施方案，D1、D2和M组分以串联方式连接，以使得D1连接至D2的N-端，并且D2连接至M的N-端。在本发明的范围内涵盖D1、D2和M组分的众多布置和配置，本文中描述所述布置和配置的实例。

在一个实施方案中，如以表面等离子体共振测定在25℃下所测量，IL-33拮抗剂以小于约80pM的结合解离平衡常数(K_D)结合人白介素33(IL-33)，和/或如以表面等离子体共振测定在37℃下所测量，IL-33拮抗剂以小于约400pM的结合解离平衡常数(K_D)结合人白介素33(IL-33)。