[发明专利]呈无定形状态的HCV抑制剂的固体口服剂型

说明书

本发明描述了含有化合物(1)(式1)或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中化合物(1)呈无定形状态。还描述了包含呈无定形状态的化合物(1)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物的固体口服剂型。化合物(1)是丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶的一种特异性抑制剂。因此，本发明还描述了使用所述固体口服剂型用于治疗HCV感染的方法。还描述了用于制造所述固体口服剂型的方法。

发明领域

本发明总体上涉及强效HCV抑制剂的固体口服剂型，其中所述抑制剂呈无定形状态存在于所述制剂中，本发明还涉及使用此制剂用于抑制HCV复制并治疗HCV感染的方法。

发明背景

以下化合物(1)：

(下称“化合物(1)”)，又称faldaprevir，已知为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效和选择性抑制剂并落入美国专利RE 40,525、7,514,557和7,585,845中公开的非环状肽系列的HCV抑制剂的范围。化合物(1)具体公开为美国专利7,585,845中的化合物#1055，以及美国专利7,514,557中的化合物#1008。化合物(1)的优选形式包括结晶形式，特别是如美国专利号8,232,293中所述的结晶钠盐形式。化合物(1)，包括其药学上可接受的盐的形式(例如钠盐形式)，可根据上述所引用参考文献中的一般操作制备，所有参考文献在此通过参照整体并入。

还已知化合物(1)具有以下另一种化学结构描述，其等同于上述结构：

其中B为L⁰为MeO-；L¹为Br；且R²为

含有化合物(1)的一种现有制剂是一种呈自乳化药物传递系统(SEDDS)组合物形式的产品。所述已知的SEDDS组合物包含基于脂质的活性成分药物组合物，适用于通过充液胶囊，特别是软胶囊口服给药(参见美国申请公开US2011/0160149)。

这些液体SEDDS制剂的一个劣势是倾向于形成特定的基因毒性降解产物(以下称为“化合物X”)。化合物X可通过在该分子中的两个手性中心显示立体化学的以下化学结构描述：

由于所述化合物X的高潜在毒性，在产品保质期期间此杂质的增加自管理视角而言被视为是不可接受的，并因此存在解决此问题的急迫需求。例如，EMEA(欧洲药品管理局)关于基因毒性杂质限度的指南(2006年6月28日)指定基于终生暴露时间的针对大部分上市药物的与可接受的风险(1/100,000增加的致癌风险)相关的基因毒性杂质1.5μg/天的最大摄入值。对于短期治疗方案，基于将哈伯规则(Haber’s rule)应用至针对较短治疗时间每日摄入的外推可接受限度(Felter等，Critical Reviews in Toxicology，2011)，更高水平的基因毒性杂质可为可接受的而不改变相关的致癌风险水平。例如，在其于2008年6月26日发布的随后指导性文件中，EMEA的CHMP安全工作组指出临床试验期间基因毒性杂质每日摄入的可接受限度(1/1,000,000增加的致癌风险加上附加的剂量率校正因子2)对于6-12个月、3-6个月、1-3个月和小于1个月的暴露时间而言分别为5、10、20和60μg/天。由于采用化合物(1)的治疗方案可短至12周(～3个月)或24周(～6个月)，因此当应用1/1,000,000增加的致癌风险和剂量率校正因子2时，化合物X的最大可接受摄入值可高达20μg/天(3个月方案)或10μg/天(6个月方案)。考虑到经批准上市药物的受益，当应用1/100,000增加的致癌风险水平时，化合物X的最大可接受摄入值可高达400μg/天(3个月方案)或200μg/天(6个月方案)的经计算可接受限度。因此，本发明的一个目标是开发技术以确保此降解产物的最大摄入值将维持低于这些管理限度。