[发明专利]VEGFR1抗体的治疗性用途

说明书

本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及可以利用VEGFR1抗体在患者中治疗慢性肾脏疾病(CKD)和/或更具体地糖尿病性肾病(也称作糖尿病性肾脏疾病)的方法。

血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1，也称作Flt-1，SEQIDNO:1)是VEGF家族蛋白的三种酪氨酸激酶受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)之一。VEGF家族由一组结构上相关的糖蛋白组成，所述糖蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PlGF)。VEGF蛋白通过与三种VEGF受体的胞外免疫球蛋白样结构域选择性结合，发挥多种生物学作用及病理作用。VEGF-A对VEGFR1和VEGFR2具有高亲和力，而VEGF-B和PlGF选择性地与VEGFR1结合。VEGF-A/VEGFR2，分别作为配体和受体，在血管-生血管生物途径的信号传导中发挥主要作用。VEGFR1和可溶形式的VEGFR1(也称作sFlt-1)已经由某些小组建议发挥诱饵受体作用，掩蔽VEGF-A，并防止它与其促血管生成作用更强的配偶体VEGFR2结合。

VEGF信号传导是对血管发生、血管生成、血管内稳态、炎症必需的，并且因此已经与几种人类疾病关联，所述人类疾病包括癌症、糖尿病并发症、心血管疾病和慢性炎症。VEGF系统还在维持肾功能方面发挥至关重要的作用。尽管已经在一些研究中显示VEGF-A对肾脏具有保护作用，但是也已经显示肾脏对VEGF-A的作用极端敏感。已经显示肾损伤在人类中用VEGF-A单克隆抗体抑制VEGF-A水平时出现(Eremina等人,(2008)NEJM358:1129)，并且在过量表达VEGF-A的小鼠中肾小球内VEGF-A水平升高时也出现(Veron等人,(2010)KidneyIntl77:989，和Hakroush等人,(2009)AmJPathol175:1883)。

从VEGF-A的生物学研究中，已经提出用VEGF-A治疗可能有害于患有糖尿病、动脉粥样硬化或脓毒症的患者；这些均是作为CKD病因或并发症的情况。升高的VEGF-A水平也已经与糖尿病性肾病相关(Cha等人,(2000)KidneyIntlSupp77:S104和Hovind等人,(2000)KidneyIntlSupp75:S56)。用VEGF-A抗体减少VEGF-A显示在2型糖尿病小鼠模型中改善肾小球肥大和白蛋白尿(糖尿病性肾病的两种标志物)(deVriese等人,(2001)JAMSocNephol12:993和Flyvbjerg等人,(2002)Diabetes51:3090)。

sFlt-1是分泌形式的VEGFR1，其源自VEGFR1基因的剪接变体。sFlt-1具有保留的配体结合活性，并且已经与可用于经VEGFR-2信号传导的VEGF-A的量相关。已经研究了糖尿病性肾病中活性sFlt-1的量，但是结果尚不一致。

CKD以进行性肾功能损失为特征。糖尿病性肾病(也称作糖尿病性肾脏疾病)是一个类型的CKD，并且是糖尿病的慢性并发症。白蛋白尿增加和逐步、进行性肾功能损失是人糖尿病性肾病中的主要表现。减低的肾功能导致血液肌酸酐和血尿素氮(BUN)增加。糖尿病、高血压和肾小球肾炎是CKD的最常见病因。CKD患者随时间推移出现白蛋白尿、蛋白尿、血清肌酸酐和肾组织病理损害的增加。对于许多患者，逐步恶化的CKD演进成终末期肾病(ERSD)，需要透析或肾移植。已经估计约45％的ERSD患者患有作为其CKD病因的2型糖尿病。肾小球滤过率(GFR)用来对患者的CKD严重程度分类，较低GFR对应于更严重的CKD。减低患者中GFR下降的速率预计延迟或阻止ESRD发展。使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂作为现行医护标准以减慢CKD进展成ERSD，但是已经显示这些药物不足以终止最终进展至透析。

WO2006/055809公开了VEGFR1抗体在多种癌异体移植模型中的活性。还公开了对抗某些不形成肿瘤的生血管疾病(如胰岛素依赖性糖尿病和自身免疫肾炎)的活性。然而，迄今，尚未教导或提出靶向VEGFR1的抗体用于糖尿病性肾病或其他形式的进行性CKD的治疗用途。

仍需要提供治疗CKD的替代方法。尤其，仍需要提供治疗糖尿病性肾病的方法。