[发明专利]三型金属蛋白酶(TIMP-3)组织抑制剂的变体、组合物和方法

权利要求书

1.一种分离的组织抑制剂金属蛋白酶3（TIMP-3）突变蛋白，所述突变蛋白具有MMP抑制活性，其中所述突变蛋白与SEQ ID NO:2的氨基酸序列相比仅具有突变F57N。

2.一种分离TIMP-3突变蛋白，其具有MMP抑制活性，其中所述突变蛋白与SEQ ID NO:2的氨基酸序列相比仅具有突变F57N和K45S。

3.一种编码根据权利要求1-2中任一项所述的TIMP-3突变蛋白的分离核酸。

4.一种包含如权利要求3所述的分离核酸的表达载体。

5.一种用如权利要求4所述的表达载体转化或转染的分离宿主细胞。

6.一种产生重组TIMP-3突变蛋白的方法，其包括在促进所述TIMP-3突变蛋白表达的条件下培养如权利要求5所述的转化或转染的宿主细胞，以及回收所述TIMP-3突变蛋白。

7.一种包含如权利要求1-2中任一项所述的TIMP-3突变蛋白和生理学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的组合物。

8.足够量的如权利要求7所述的组合物在制备适用于治疗病状的药物中的用途，所述病状中基质金属蛋白酶(MMP)起成因或加重的作用，其中所述病状选自由以下组成的组：营养不良性大疱型表皮松解症、假性痛风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牙周病、溃疡、手术后创伤愈合、再狭窄、肺气肿、骨佩吉特氏病、骨质疏松、硬皮病、褥疮中的骨或组织的压迫性萎缩、胆脂瘤、异常创伤愈合、肠道致病关节炎、反应性关节炎、莱特尔氏综合征、SEA综合征、银屑病关节炎、脉管炎、肌炎、韦格纳肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、结节病、硬化症、干燥综合征、银屑病、皮炎、狼疮、斯蒂尔病、重症肌无力、炎性肠病、与血清阴性关节病有关的肠病、显微或胶原结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、或直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后造成的囊炎、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、急性呼吸道紊乱综合征、呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、肺动脉高血压、肺部血管收缩、急性肺损伤、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、支气管炎、过敏性支气管炎支气管扩张、结核、哮喘样病症、类肉瘤、反应性气道疾病综合征、棉尘肺、间质肺病、高嗜酸细胞性综合征、鼻炎、鼻窦炎和寄生肺病、与病毒诱发的病状有关的气道高反应性、Guillain-Barre病、格雷夫斯病、阿狄森氏病、雷诺现象、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病、脑缺血、外伤性脑损伤、神经病和脊髓损伤。

9.如权利要求8所述的用途，其中所述类风湿性关节炎是青年类风湿性关节炎、少关节类风湿性关节炎、多关节类风湿性关节炎或全身性发作类风湿性关节炎。

10.如权利要求8所述的用途，其中所述溃疡是角膜、表皮或胃溃疡。

11.如权利要求8所述的用途，其中所述狼疮是系统性红斑狼疮。

12.如权利要求8所述的用途，其中所述肌炎是皮肌炎。

13.如权利要求8所述的用途，其中所述动脉炎是结节性多动脉炎。

14.如权利要求8所述的用途，其中所述胆管炎是硬化性胆管炎。

15.如权利要求8所述的用途，其中所述哮喘选自外因性哮喘、内因性哮喘或相关的慢性炎性病状或气道的高反应性或职业性哮喘。

16.如权利要求8所述的用途，其中所述硬化症是原发性胆汁硬化症、动脉粥样硬化、多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化。