[发明专利]喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化

说明书

吸入用干粉制剂和其在治疗疾病和病症中的应用。所述制剂包括第一喷雾干燥粉末和第二喷雾干燥粉末的均匀混合物。所述第一喷雾干燥粉末包含治疗上的活性成分的喷雾干燥颗粒，所述活性成分分散于药学上可接受的疏水赋形剂。所述第二喷雾干燥粉末包含形成自药学上可接受的疏水赋形剂但基本没有任何治疗活性成分的喷雾干燥颗粒。所述第一喷雾干燥粉末中的活性成分含量加载高到足以补偿基本没有任何治疗活性成分的所述第二喷雾干燥粉末。还描述了制备这类制剂的工艺。

技术领域

本发明涉及制备自水原料的喷雾干燥颗粒的制造方法和组成，所述原料包括一种或多种活性药物成分的悬液。本发明还涉及有机化合物和其作为药物的应用，尤其是物理和化学性质稳定且基本一致的干粉制剂，所述制剂包含1、2、3或更多种活性成分。所得粉末制剂用于治疗多种疾病和病症。

发明背景

用于有效地治疗呼吸道疾病的活性药物成分(API)一般配制用于经便携式吸入器吸入给药。便携式吸入器的种类包括压力定量气雾吸入器(pMDI)和干粉吸入器(DPI)。

药物开发中，强烈优选晶体API。市场上主流的呼吸道药品是基于结晶固体，所述药品包括所有哮喘/COPD治疗。晶体API趋向高水平纯度和稳定性，尤其是鉴定热力学最稳定的多晶型时。

呼吸道药物递送对晶体API形成额外限制。首先，API通常必须能够微粒化以获得约1μm-5μm可吸入粒度范围内的药物颗粒。研磨工艺可能导致结晶度部分损失，形成无定形或无序材料。晶体API内的少量这种结晶缺陷型材料可对所配制药品的化学和物理稳定性产生不利影响。药物固体中观察到的大部分物理不稳定问题优先在无序非晶体区内出现。因此，API通常必须经历额外脱非晶化过程以增加或保持结晶度。特别地，乳糖混合物可能需要脱非晶化步骤以限制粉末颗粒的无定形含量。

目前，市场上主流的吸入产品组合了微粒化API与粗乳糖一水合物形成患者吸入的混合物。喷雾干燥是制备吸入用粉末的替代制造工艺。

喷雾干燥是通过热气干燥从液体溶液或溶于液体的颗粒悬液中生成干粉末的方法。所得干粉末可用DPI或有pMDI的合适推进剂的悬液给药。喷雾干燥能控制表面组成和粒子形态，这些是获得良好粉末流化和分散性的关键因素。这进而使得肺靶向和剂量一致性相比基于微粒化API与粗乳糖一水合物的制剂显著改善。

喷雾干燥的优势在于其能控制API的物理形态。根据原料组成和喷雾干燥条件，API可在喷雾干燥工艺中改造成晶体或非晶形。药品中的API物理形态对保存的化学稳定性产生影响。一些API作为无定形固体时更稳定，而另一些在晶形时更稳定。对于小分子，尤其是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的疗法，通常优选维持晶形的API。

制备含晶体API的喷雾干燥颗粒的方法是在非溶剂连续液相喷雾干燥微粒化API悬液。对于水溶性差的晶体API，方法是喷雾干燥分散于水包油乳液的API悬液(基于悬液的PULMOSPHERE^TM过程)。

治疗哮喘和慢性阻塞性肺病患者的API在约5微克(mcg)‐500mcg名义剂量范围内高效。用于干粉吸入器(DPI)的泡罩容器中可获得的最小填充质量是约500mcg，约1毫克(mg)-2mg范围的填充质量对高速灌装线而言更实用。对于基于胶囊的DPI，最小填充质量可能甚至更高，如2mg-6mg.。哮喘/COPD治疗的高效能和最小填充质量约束对喷雾干燥制剂的靶载药量形成限制。一般，载药量低于10％w/w，更常在约0.1％w/w-5％w/w这一等级。

哮喘/COPD治疗的喷雾干燥制剂的高效(低载药量)对这些有效API的颗粒工程改造策略形成限制。例如，在基于悬液的原料中，其中API分散为溶于液体的精细微晶体，低载药量可导致溶解性弱的晶体药物部分增加，所述药物可溶于液体。由于喷雾干燥工艺的快速干燥动力学(毫秒时标)，溶解的API一般在经喷雾干燥药品中转化成非晶相。对于许多API，亚稳态非晶相的化学降解率相对晶体药物增加。

发明内容