[发明专利]用于治疗肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和心脏纤维化的经取代的芳族化合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗受试者的各种纤维化疾病及病状，包括肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和心脏纤维化的经取代的芳族化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，其中A为C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)‑(CH₂)_n‑CH₃或CH(OH)‑(CH₂)_n‑CH₃，其中n为3或4；R₁为H、OH或F；R₂为H、OH、F或CH₂‑OH；R₃为H、OH、F或CH₂Ph；R₄为H、OH或F；Q为1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m为1或2，2)CH(CH₃)C(O)OH，3)C(CH₃)₂C(O)OH，4)CH(F)‑C(O)OH，5)CF₂‑C(O)OH，或6)C(O)‑C(O)OH。

发明领域

本发明涉及经取代的芳族化合物、其制备、包含其的组合物以及其用于预防或治疗受试者的各种纤维化疾病及病状，包括肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和心脏纤维化的用途。

发明背景

肺纤维化

肺纤维化(也称为肺部纤维化(pulmonary fibrosis))为一种涉及肺组织瘢痕形成的严重医学病状。当肺泡和肺间质组织发炎且在组织上形成瘢痕以试图自我修复时，出现此病状。肺纤维化涉及正常肺实质与纤维化组织(纤维瘢痕)的逐渐交换。正常的肺经瘢痕组织置换造成氧扩散能力不可逆地下降。目前，尚未有可逆转肺组织的此瘢痕形成的治疗措施或手段。

可以造成肺纤维化的许多病状包括慢性炎性过程(结节病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis))、感染、环境剂(石棉、二氧化硅、暴露于某些气体)、暴露于电离辐射(诸如治疗胸部肿瘤的辐射疗法)、慢性病状(狼疮)，以及某些药物治疗(例如胺碘酮(amiodarone)、博莱霉素(bleomycin)、平阳霉素(pingyangmycin)、白消安(busulfan)、甲氨喋呤(methotrexate)和呋喃妥因(nitrofurantoin))。

在称为过敏性肺炎的病状中，针对吸入有机粉尘或职业化学物质的免疫反应提高后可形成肺的纤维化。此病状最通常起因于吸入受细菌、真菌或动物产品污染的粉尘。

COPD(慢性阻塞性肺病)为肺纤维化的另一形式(Gosker等人,(2003)“Myopathological features in skeletal muscle of patients with chronicobstructive pulmonary disease”Eur.Respir.J.22(2),280-285)，其由对肺组织的烟雾刺激造成。吸烟为COPD的最常见原因，而多种其他因素诸如空气污染及遗传学起到较小作用。在发展中国家，空气污染的常见来源之一为烹饪及取暖用火的通风不良。长期暴露于这些刺激物会造成肺中出现炎症反应，导致小气管狭窄及肺组织破坏，此称为肺气肿。诊断是基于通过肺功能测试所测量的气流不畅。与哮喘不同，通过施用目前批准的药物治疗不会显著改善气流减少。可通过减少暴露于已知原因来预防COPD。此包括努力降低吸烟率及改善室内及室外空气质量。COPD治疗包括：戒烟、疫苗接种、改变生活习惯及通常吸入支气管扩张剂和类固醇类。有些人可自长期氧疗法或肺移植获益。在具有急性恶化期的患者中，可能需要增加药物使用和住院治疗。