[发明专利]聚环氧烷戊酸酯血红蛋白缀合物

权利要求书

1.一种聚乙二醇血红蛋白四聚体缀合物，其具有在37℃和pH7.4下测量的2至10之间的P50，其中所述聚乙二醇血红蛋白四聚体缀合物具有以下结构

其中：

Hb是β,β-分子内交联的血红蛋白四聚体，

N是所述血红蛋白四聚体的氨基，

L是链接子–C(O)–(CH₂)_p–，

X是端基，

m是缀合至所述血红蛋白四聚体的活化聚乙二醇聚合物的平均数目，m平均为每个四聚体6至10个聚乙二醇分子，

n是平均分子量为4,000至6,000道尔顿的聚乙二醇的氧亚乙基单元的平均数目，且

p是4至6的整数。

2.根据权利要求1的聚乙二醇血红蛋白四聚体缀合物，其通过包括使血红蛋白与至少一种聚乙二醇聚合物反应的方法而制备，所述聚乙二醇聚合物具有以下结构：

其中R是氨基反应性部分。

3.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述氨基反应性部分通过–C(O)–(CH₂)_p–链接至所述聚乙二醇，其中p为4。

4.根据权利要求2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中R是琥珀酰亚胺基或对硝基苯基。

5.根据权利要求4所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中R是琥珀酰亚胺基。

6.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中X是羟基、芳氧基或C₁-C₂₀烷氧基。

7.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中X是甲氧基。

8.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中m平均为每个四聚体8至9个聚乙二醇分子。

9.根据权利要求2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中当所述血红蛋白呈氧合状态时，所述聚乙二醇经由所述氨基反应性部分共价连接至所述血红蛋白四聚体分子上的所述氨基酸侧链的所述氨基。

10.根据权利要求2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中当所述血红蛋白呈脱氧状态时，所述聚乙二醇经由所述氨基反应性部分共价连接至所述血红蛋白分子上的所述氨基酸侧链的所述氨基。

11.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中双(2,5-二溴水杨基)富马酸酯在所述血红蛋白分子的两个β82赖氨酸残基处交联。

12.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述P50为7mmHg。

13.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述血红蛋白四聚体缀合物的胶体渗透压为至少50mmHg。

14.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述血红蛋白四聚体缀合物与氧配位。

15.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述血红蛋白四聚体缀合物与一氧化碳配位。

16.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述血红蛋白四聚体缀合物与一氧化氮配位。

17.根据权利要求1或2所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述血红蛋白四聚体缀合物脱氧。

18.根据权利要求1所述的血红蛋白四聚体缀合物，其中所述聚乙二醇具有5,000道尔顿的平均分子量。