[发明专利]制备苯并氧氮杂*化合物的方法

说明书

本申请描述了制备PI3K抑制剂即具有以下结构的式(I)的GDC‑0032的方法及可用于制备式(I)的中间体。

对相关申请的交叉引用

按照37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请按照35USC§119(e)要求于 2013年3月13日提交的美国临时申请61/799,619的权益且将其整体引入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及制备PI3K抑制剂化合物GDC-0032的方法。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基处对脂质进行磷酸化的脂质激酶(Whitman et al(1988)Nature,332:664)。由PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当以下第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(包括锤型同源(PH)区域)的激酶如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)。Akt与膜 PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，这使Akt与PDK1接触，而后者负责活化Akt。肿瘤抑制磷酸酶PTEN使PIP3脱磷酸化且由此充当Akt活化的负调节剂。PI3-激酶Akt和PDK1在调节包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和活动性在内的多种细胞过程中是重要的且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机制中的关键组成部分(Vivanco et al(2002)Nature Rev.Cancer 2:489；Phillips et al(1998)Cancer83:41)。

癌症中主要的PI3-激酶亚型是I类PI3-激酶p110α(alpha)(US 5824492； US5846824；US 6274327)。其它亚型参与心血管疾病和免疫炎性疾病 (Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32:393-396；Patel et al(2004)Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31,Orlando,Florida,USA；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia ofBiological Chemistry(Lennarz W J,Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发中有吸引力的靶标，这是因为预期这样的调节剂或抑制剂将会抑制增殖、逆转凋亡阻滞及克服癌细胞中对细胞毒性剂的抗性(Folkes et al(2008)J.Med.Chem. 51:5522-5532；Yaguchi et al(2006)Jour.of the Nat.CancerInst.98(8):545-556)。 PI3K-PTEN-AKT信号传导途径在很多种癌症中是失调的(SamuelsY,Wang Z, Bardellil A et al.High frequency of mutations of the PIK3CA gene inhuman cancers.(2004)Science；304(5670):554；Carpten J,Faber AL,Horn C.“Atransforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer”(2007)Nature；448:439-444)。