[发明专利]用于1型糖尿病应用的人造胰腺的模型预测控制问题中的每日周期性目标区间调节

说明书

用于自动递送胰岛素至1型糖尿病(T1DM)患者的人造胰腺的控制器，其昼夜实施安全的胰岛素递送，其中所述控制器采用区间模型预测控制，由此将基于人类胰岛素响应的模型的实时优化用于调节血糖水平至安全区间，以及基于当日时刻平稳调节所述控制器校正的时间依赖性区间，其中所述控制器在策略上努力维持日间80‑140mg/dL的葡萄糖区间，夜间110‑220mg/dL的区间，以及两者之间2小时持续时间的平稳过渡。

本发明是在国立卫生研究院(NIH)授予的基金DP3DK094331和ROIDK085628的政府支持下进行的。政府对本发明享有某些权利。

背景技术

1型糖尿病(T1DM)是特征为胰腺β细胞的破坏的代谢自身免疫疾病，并导致机体不能产生胰岛素——一种发挥至少两种重要功能的激素。第一种是促进将葡萄糖从血液中吸收到多种类型的细胞中。第二种功能是与胰高血糖素(胰岛素的拮抗剂)共同参与调控肝脏将葡萄糖释放至血流中或从血流中排出的内分泌反馈回路。因此，T1DM患者首先需要将外源的胰岛素递送到其血流中以给其细胞提供能量(fuel)，其次，他们会在维持健康的血糖水平上遇到很大困难。低血糖症具有非常短期的后果，并可能导致，例如，轻微时的头晕或定向障碍，严重时的痉挛或意识不清，以及重症情况下的不可逆性昏迷或死亡。相比之下，高血糖状态，如果其是短暂的，则具有较少的后果。但是，长期的平均高血糖水平可能在很多年以后导致过多的健康问题，例如，心血管疾病、肾功能衰竭及视网膜损伤。

此项工作的总体目标是用于自动递送胰岛素至T1DM患者的人造胰腺[1、2、3]。任何全自动人造胰腺的关键元件是进行有效且安全的算法胰岛素给药的反馈控制规则。已提出多种这样的糖血(glycemia)控制器，例如，基于模型预测控制(MPC)[4、5、6、7]、比例-积分-微分控制[8、9]，以及自适应神经网络[10]。MPC的一个优势是制定控制目标的较大灵活程度，在本发明人的基于区间-MPC的糖血控制器的研发中利用了这种灵活性[5、6、11]，由此将血糖水平控制在安全设定内，而不是跟踪单一的设定点。已证明在控制器的现实运行中有效的原因是双重的。第一，由于人类生理学的受试者间和受试者内的大的变异性而通常具有显著的对象(plant)-模型错配。第二，反馈信号——对通过连续的葡萄糖监测器每5分钟提供的血糖水平的估计——具有较大的误差和延迟，这两者都具有时变性，并且已被证明难以模拟和校正。当估计血糖水平在安全区间内时，使用区间MPC提供了针对所述状态估计中噪声的过度响应的鲁棒性。本文提出的此项工作是对[5、6、11]中提出的区间MPC策略的创新性扩展。

对人造胰腺的严格测试要求，第一，控制器在延长的、整日和多日的时间段内运行，第二，将试验从临床移至门诊病人环境。主要问题是夜间低血糖事件，本文的动机是解决这个问题。当受试者醒着时需要将血糖水平维持在安全范围的低端，处在更高几率经历低血糖事件的风险下。假设受试者将会意识到她/他的状态，或被低血糖报警系统告知她/他的状态，并进行适当地校正。但是，如果受试者没有注意到其状态或没有察觉到警报，则因此不实施校正动作，那么控制器必须努力降低低血糖的风险。本发明提供了在策略上降低夜间——假定为睡眠时间——低血糖的风险的区间-MPC规则。相对于[5、6、11]中的时不变的区间MPC策略的一个创新在于本发明是相对于当日时刻的周期性时间依赖的。特别地，相对于日间使用的值，在夜间血糖目标区间增大，且最大胰岛素输注速率的界限降低。前者的动机是引起夜间血糖水平的升高。后者作为进一步的安全机制而实施，并降低控制器引起的低血糖的机会。

发明内容