[发明专利]树脂酸去氧肾上腺素颗粒

说明书

技术领域

本发明涉及适用于固体、半固体或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。可被包覆的去氧肾上腺素颗粒可以在延长的时间段内提供药学上合适的血药浓度的速率来释放去氧肾上腺素。本发明还涉及用于制备包括去氧肾上腺素颗粒的剂型的方法并且涉及用于利用口服给药的剂型减轻人类受检者的鼻腔和呼吸道充血的方法。该剂型还可包括一种或多种附加的治疗活性剂，该附加的治疗活性剂选自抗组胺药、减充血剂、止痛药、抗炎剂、退热药、止咳剂和祛痰药中的一种或多种。

背景技术

去氧肾上腺素为强效血管收缩药，具有直接拟交感神经效应和间接拟交感神经效应[Hoffman2001]。显性效应和直接效应激动α1-肾上腺素受体。刺激位于鼻粘膜的容量血管(毛细血管后微静脉)的α1-肾上腺素受体导致血管收缩、血容量减小、鼻粘膜的体积减小(鼻腔减轻充血)[Johnson1993]。缩小的血管允许少量液体进行鼻部、咽部和窦内衬，这就导致鼻膜炎症减小以及减少粘液产生[Johnson1993]。因此，通过收缩血管(主要位于鼻腔通道中的那些)，去氧肾上腺素使得鼻腔充血减轻[Hoffman2001、Empey1981]。

去氧肾上腺素为第一类(公认安全和有效(GRASE))非处方(OTC)口服鼻腔减充血剂。就全球而言，去氧肾上腺素早在二十世纪六十年代就已得到，并且自1996年之后，去氧肾上腺素在美国已广泛使用。广泛用于OTC成人和小儿咳嗽和感冒药剂的盐酸去氧肾上腺素表明对于成人和儿童可用于暂时缓解由于普通感冒、枯草热、其它上呼吸道过敏(过敏性鼻炎)引起的鼻腔充血。用于成人的口服给药的10mg片剂可商购获得。给药方案为每四小时一次10mg剂量的去氧肾上腺素，在24小时内不超过60mg(六次剂量)。完整的信息在标志用于批准的药品的OTC专著中获得。

去氧肾上腺素，化学名(R)-1-(3-羟基苯基)-2-甲基乙醇胺可以盐酸盐商购获得。化学式为C9H13NO2·HCl并且分子量为203.67。该化合物为白色至灰白色结晶性粉末，其具有以下化学结构：

去氧肾上腺素的主要代谢途径为通过A型和B型单胺氧化酶进行硫酸盐缀合(主要在肠壁中)和氧化脱氨[Suzuki1979]。葡萄苷酸化也发生，但程度较小。在一项研究中，在口服给药30mg剂量超过八小时之后[Ibrahim1983]，去氧肾上腺素分别被代谢成去氧肾上腺素-硫酸盐(剂量的47％)、m-羟基扁桃酸(剂量的30％)、去氧肾上腺素-葡糖苷酸酶(剂量的12％)和m-羟基-苯乙二醇-硫酸盐(剂量的6％)。脱氨为静脉注射去氧肾上腺素的主要代谢途径[Hengstmann1982]，而硫酸盐缀合为口服给药的主要途径。去氧肾上腺素在人体中的I相和II相代谢物在下文中示出。示意图中的百分比值是指口服剂量的百分比，如Ibrahim所报告的。

即释去氧肾上腺素用于成人的临床试验的疗效数据表明去氧肾上腺素为有效鼻腔减充血剂。

对乙酰氨基酚为具有止痛和退热活性的对氨基苯酚衍生物。其用于暂时减轻与普通感冒、背痛、头痛、牙痛、月经疼痛相关联的轻微疼痛；肌肉酸痛；以及用于暂时减轻关节炎的轻微疼痛，并且用于退热。在美国，对乙酰氨基酚的成人剂量为每4至6小时1000mg，其中在24小时内最大剂量为4000mg。延释对乙酰氨基酚的成人剂量为每8小时1300mg，其中在24小时内最大剂量为3900mg。

对乙酰氨基酚主要通过肝脏经由三个主要平行途径代谢：葡萄苷酸化、硫酸盐化和氧化[Miners1983；Slattery1989；Lee1992；Miners1992]。葡糖苷酸化和氧化均遵守一级速率过程，这是指所代谢的对乙酰氨基酚的浓度随肝脏中浓度的增大而增大。硫酸盐途径遵守米氏动力学，这是指一旦肝脏中的浓度超过饱和水平，所代谢的对乙酰氨基酚的浓度就保持恒定。

对乙酰氨基酚代谢的示意图在下文示出。小于9％的治疗剂量经尿原型排泄[Miners1992]。主要代谢途径为葡萄苷酸化，其中47％至62％剂量的对乙酰氨基酚与葡糖苷酸酶缀合。这些葡糖苷酸酶缀合物为无活性的和无毒性的[Koch-Weser1976]，并且在胆汁中分泌且经尿消除。葡糖苷酸酶缀合主要通过葡糖基转移酶(UGT1A6)的同种型之一来催化[Court2001]，其中尿苷5’-二磷酸葡醛酸作为原发性辅因子。