[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂及其盐的晶体形式

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列No.61/801,112的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。

发明领域

本发明涉及一种新型的4-((3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6H-蒽[1,9-cd]异噁唑-5-基)氨基)苯甲酸钠的组合物和多晶型物，尤其是多晶型形态A，多晶型物的混合物，本发明也涉及其制备方法以及在包含其的药物组合物中的应用。

背景技术

化合物4-((3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6H-蒽[1,9-cd]异噁唑-5-基)氨基)苯甲酸的游离酸(“化合物701”)及其药物组合物在美国专利申请20110301133A1(对应于PCT专利申请WO2009/067197，纳入本文作为参考)中已知并且具有以下化学结构：

化合物701及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。化合物701是酪氨酸激酶抑制剂，尤其是强效NGF受体TrkA抑制剂的受体，通过利用其药理学性质，可用于(例如)治疗和/或预防急性和慢性疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣，血栓形成、皮肤疾病、炎症、炎症相关疾病、或某种与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘有关的疾病，失调或损伤。其他可能的治疗应用参见WO2009/067197，其内容被纳入本文。

由于游离酸化合物701的溶解性有限，例如在大鼠中，其在体内系统中非常难以实现实际的口服利用度。本领域已广泛使用盐形式以改善亲脂性、水溶性和/或口服生物利用度以及工业上的其他问题。然而，在实践中选择和测试大量可能的盐形式存在问题和巨大挑战，因为化合物701是一种两性离子分子，存在大量能够与化合物701形成盐或共结晶的抗衡离子和/或分子，它们可以是(i)阴离子抗衡离子，例如乙酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、亚硫酸氢根、壬酸根(norate)、溴化物、碳酸根、氯化物、柠檬酸根、甲酸根、延胡索酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、盐酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、水杨酸根、琥珀酸根和酒石酸根；(ii)阳离子抗衡例子，例如铵、哌嗪、二乙胺、二乙醇胺、咪唑、二乙铵、乙二胺、甜菜碱、锂、钠、钾、钙、镁、铝、锌、铋和锶；或(iii)两性离子分子，例如甘氨酸、N,N-二(2-羟基乙基)甘氨酸、N-(三(羟基甲基)甲基)甘氨酸、氨基磺酸、麦角酸和西洛西宾。而且，每种盐或共结晶形式可以形成各种多晶型物，这些多晶型物例如在溶解性、稳定性和口服利用度方面具有各种不同的物理化学性质，因而在实践中存在问题和巨大挑战。

在药物开发中非常重要的另一方面是，活性物质应具有对于医药制剂的药物质量而言最稳定的可能的晶体形态。如果不是这样，活性物质的形态可能在制剂的制造条件下在某些情况中发生改变。这种改变又会影响制造工艺的重现性，因而导致不符合加诸于药物制剂上的高品质要求的最终制剂。为此，普通接受的观点是，可以改善固体状态的药物组合物的物理和化学稳定性的任意改变对于同一药物稳定性较差的形式而言具有显著优势。

发明内容

本发明提供了各种晶体形式和无定形形式的小分子化合物及其盐或溶剂化物作为NGF受体TrkA抑制剂和/或拮抗剂，用于制备治疗和/或预防与TrkA蛋白激酶的活性或表达的调节直接或间接有关的疾病，包括疼痛，癌症(例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肝癌、脑癌或人神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性间皮细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、鳞状上皮细胞癌)，搔痒，特应性皮炎，疥疮，糠疹，炎性肠病，炎性关节炎，哮喘，人气道疾病，查加斯病，寄生虫病，阿尔茨海默病，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，皮肤疾病，血栓形成，或与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与TRK蛋白激酶的异常活性有关的疾病或失调。

一方面，本发明提供了各种晶体形式和无定形形式的以下结构的化合物：

4-((3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6H-蒽[1,9-cd]异噁唑-5-基)氨基)苯甲酸钠。