[发明专利]去氧肾上腺素树脂酸盐颗粒及其在药物配方中的使用

说明书

本发明公开了适用于固体、半固体或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。

技术领域

本发明涉及适用于固体、半固体或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。去氧肾上腺素颗粒可进行包覆，并在延长的时间段以可提供药学上合适的血浆浓度的速率释放去氧肾上腺素。本发明还涉及制造包含去氧肾上腺素颗粒的剂型的过程，以及减轻人类受检者鼻充血和呼吸器不畅的口服剂型的方法。该剂型还可包含一个或多个另外的治疗活性剂，其选自抗组胺剂、减充血剂、止痛药、抗炎剂、退热药、镇咳剂和祛痰药。

背景技术

去氧肾上腺素是一种强效的血管收缩剂，同时具有直接和间接的拟交感神经作用[Hoffman 2001]。主要且直接的影响是对α1-肾上腺素受体的激动作用。刺激位于鼻腔粘膜容血血管(毛细血管后微静脉)的α1-肾上腺素受体会引起血管收缩、血容量下降和鼻腔黏膜体积减小(减轻鼻充血)[Johnson 1993]。收缩的血管允许较少的流体进入鼻子、喉咙和窦衬里，使得鼻膜炎症减轻以及粘液产物减少[Johnson 1993]。因此，通过收缩主要位于鼻腔通道中的血管，去氧肾上腺素使得鼻充血减轻[Hoffman 2001，Empey 1981]。

去氧肾上腺素是I类(大体认为是安全有效的(GRASE))非处方(OTC)口服鼻腔减充血剂。去氧肾上腺素于20世纪60年代面市，并且从1966年开始在美国被广泛使用。盐酸去氧肾上腺素被广泛用于成人和儿童的OTC咳嗽和感冒药中，供成人和儿童用于暂时缓解由于感冒、花粉病或其他上部呼吸道过敏(过敏性鼻炎)引起的鼻充血。它可以10mg片剂的形式商购获得，用于成人口服。给药方法是每四小时一次10mg的剂量，24小时内不超过60mg(六次的剂量)。完整的信息可在被批准药物的OTC专著标签上获得。

去氧肾上腺素的化学名称为(R)-1-(3-羟基苯)-2-甲基乙醇胺，可作为盐酸盐的形式商购获得。其经验式为C9H13NO2·HCl，分子量为203.67。该化合物是一种白色至灰白色的结晶粉末，具有以下化学结构：

去氧肾上腺素代谢的主要途径是与硫酸结合(主要在肠壁)和由单胺氧化酶的A和B两种形式的氧化脱氨[Suzuki 1979]。也会发生葡糖苷酸化，但程度较轻。在一项研究中，在口服给药30mg剂量八小时内[Ibrahim 1983]，去氧肾上腺素代谢为硫酸去氧肾上腺素、间羟基马来酸、去氧肾上腺素-葡糖苷酸和间羟基硫酸苯乙二醇，分别为剂量的47％、30％、12％和6％。脱氨基作用是静脉注射去氧肾上腺素后的主要代谢途径[Hengstmann 1982]，而硫酸结合则是口服后的主要途径。人的去氧肾上腺素的I相和II相代谢物如下所示。示意图中的百分比值是指Ibrahim报道的口服剂量百分比。

用于成人的速释去氧肾上腺素的临床试验药效数据表明，去氧肾上腺素是一种有效的鼻腔减充血剂。

对乙酰氨基酚是对氨基苯酚衍生物，具有止痛和退热的活性。它用于与感冒、背痛、头痛、牙痛、经期痉挛和肌肉疼痛相关的轻微疼痛的暂时缓解；以及用于轻微关节炎疼痛的暂时缓解和发热的减少。在美国，对乙酰氨基酚的成人剂量为每四至六小时1000mg，在24小时内的最大量为4000mg。延释对乙酰氨基酚的成人剂量为每八小时1300mg，在24小时内的最大量为3900mg。

对乙酰氨基酚主要由肝脏代谢，经由三个主要平行途径：葡糖苷酸化、硫酸盐化和氧化[Miners 1983；Slattery 1989；Lee 1992；Miners 1992]。葡糖苷酸化和氧化途径两者遵循一级速率过程，这意味着被代谢的对乙酰氨基酚的浓度随其在肝脏中的浓度增加而增加。硫酸盐化途径遵循Michaelis-Menten动力学，这意味着当其在肝脏中的浓度增加到饱和水平之上时，被代谢的对乙酰氨基酚的浓度保持恒定。