[发明专利]用于长效局部麻醉的新蛤蚌毒素组合配制品

说明书

因为每一种位点I钠通道阻滞剂具有独特活性并且不能用以外推另一种位点I钠通道阻滞剂的相同有效剂量，所以进行研究以确定新蛤蚌毒素(“NeoSTX”)和单独或与肾上腺素组合的布比卡因在人类中提供两到三天的疼痛缓解的剂量。与单独NeoSTX相比，布比卡因‑NeoSTX组合产生更可靠的阻滞和更长持续时间的阻滞。NeoSTX‑布比卡因‐肾上腺素的三元组合产生比NeoSTX‑布比卡因的二元组合更长效的局部麻醉。添加肾上腺素到此NeoSTX‑布比卡因组合中显著延长对机械刺激完全阻滞的持续时间。这些结果导致开发特定组合剂量配制品。

相关申请的交叉引用

本申请要求查尔斯伯德(Charles Berde)的在2013年3月15日提交的标题是“新蛤蚌毒素与布比卡因和肾上腺素的组合在不增加毒性的情况下增加周边神经阻滞和浸润局部麻醉和镇痛的功效(Combinations of Neosaxitoxin with Bupivacaine andEpinephrine Increase Efficacy of Peripheral Nerve Block and InfiltrationLocal Anesthesia and Analgesia Without Increasing Toxicity)”的U.S.S.N.61/789,054的优先权，其传授内容并入本文中。

技术领域

本发明通常属于以下领域：不涉及毒性增加经改良的神经阻滞和浸润局部麻醉和镇痛，具体地说是在特定总和浓度剂量中的新蛤蚌毒素与单独或与肾上腺素组合的布比卡因的组合。

背景技术

可靠地得到6-12小时的手术级神经阻滞接着在无额外治疗的情况下多达约48小时的较少阻滞和疼痛缓解的非持续释放药剂是合乎需要的。前一时间段将在手术中适用以及适用于手术后紧接着的时间段中；随着愈合进展，后者将提供减少痛觉缺失并且允许增加涉及的身体部位的使用。Exparel^TM，市场上的唯一较长持续时间局部麻醉剂，在人类中提供了不可预知且在注射后24小时达到最高的神经阻滞，并且麻醉效果与剂量成反比。此外，其需要使用持续释放系统并且导致局部组织损伤和发炎。

类似考虑涉及布比卡因+地塞米松微粒，其尽管使用持续释放系统并且有极严重组织损伤，但可以提供较长持续时间局部麻醉。季利多卡因衍生物QX-314可以提供较长持续时间局部麻醉(约24小时持续时间)但具有极严重局部组织损伤和全身性毒性。

当氨基-酰胺和氨基-酯局部麻醉剂以过度剂量或通过无意血管内注射给予时，其产生众所周知地极难以复苏的心血管毒性(波拉纳尔(Polaner)等人小儿麻醉(Ped Anes)2011；21:737-742；费舍尔(Fisher)等人,加拿大麻醉学杂志(Can.J.Anaesth.),1997；44:592-598；巴特沃斯(Butterworth),区域麻醉与疼痛医学(Reg.Anesth.Pain Med.),2010；35:167-76)。布比卡因心血管毒性可能由心脏钠通道Nav1.5介导，该通道对于位点1钠通道阻滞剂的结合和失活具有相对更大抗性(克拉克森(Clarkson)等人,麻醉学(Anesthesiology),1985；62:396-405)。

藻类毒素新蛤蚌毒素、蛤蚌毒素和膝沟藻毒素是由亚历山大藻属(Alexandriumsp.)、吡啶藻属(Piridinium sp.)和裸甲藻属(Gimnodinium sp.)的有害藻类水华产生的活性化合物(拉各斯(Lagos),自然生物研究(N.Biol.Res.),31:375-386(1998))。在过去15年中，已经证实，这些藻类毒素除由海洋沟鞭藻产生之外，还可以由淡水蓝细菌(如光合蓝绿藻)产生。

仅四个能够产生麻痹藻类毒素的蓝细菌属已经被鉴别，其中各自产生不同(藻类毒素的量和类型两者都不同)的藻类毒素混合物，即其产生麻痹藻类毒素的不同图谱(拉各斯等人,1999,毒素(TOXICON),37:1359-1373(1999).佩雷拉(Pereira)等人,毒素,38:1689-1702(2000))。