[发明专利]治疗结肠直肠癌的方法

说明书

本文中公开了使用SMAD7表达或功能的特异性抑制剂来治疗和/或预防结肠直肠癌的方法。还公开了用于治疗和/或预防结肠直肠癌的含有SMAD7抑制剂的药物组合物，以及在治疗和/或预防结肠直肠癌中使用的含有SMAD7抑制剂的药物的制造。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请61/790,488和2013年7月17日提交的美国临时申请61/847,287的利益，每个所述临时申请的整个内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明总的来说涉及通过给药SMAD7抑制剂、特别是针对SMAD7的反义寡核苷酸来治疗和/或预防结肠直肠癌和结肠直肠癌细胞生长的方法，以及用于治疗结肠直肠癌的SMAD7抑制剂的药物组合物。

背景技术

结肠直肠癌是一种以大肠的细胞、包括结肠或直肠的细胞的未加抑制的增殖为特征的疾病。结肠直肠癌肿瘤被认为发源于正常粘膜。肿瘤发生与成簇的显示出增殖和生物化学异常的扩大隐窝(crypt)的出现相关。携带一个或多个病因性突变的上皮细胞的增殖，可以变成以高度异常增生为特征的早期肿瘤。进一步的生长可以导致进入肌肉层中并通过肠壁的侵入性生长。如果不治疗，这些肿瘤可以扩散到局部淋巴结，然后转移到远端位点，在所述位点处它们变得在很大程度上无法使用目前可用的技术治疗(Markowitz和Bertagnolli(2009)N.Engl.J.Med.361(25):2449-2460)。尽管肿瘤会重新产生，但证据表明约60％的癌源自于先前存在的腺瘤(Soreide等，(2011)Discov.Med.12(66):393-404)。因此，绝大部分结肠直肠癌肿瘤可以被分类为腺癌，但在较小部分病例中也观察到淋巴瘤和鳞状细胞癌。引起癌变的遗传突变，包括Wnt信号通路的成员、诸如TGF-β1和SMAD家族成员的TGF-β细胞信号通路的成员、诸如TP53的调控细胞增殖与细胞死亡之间的平衡的蛋白以及诸如DCC的其他蛋白的突变(Reya和Clevers(2005)Nature 434(7035):843-850；Baker等，(1989)Science 244:217-221；Markowitz和Bertagnolli，同上)。异常的PI3K/Akt激活和下游mTOR信号传导与结肠直肠癌肿瘤发生相关(Rychahou等，(2006)Ann.Surg.243(6):833-842)。也已在结肠癌细胞系中观察到高水平的EGFR表达，并将其与结肠直肠癌肿瘤发展相关联(Ciardiello等，(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88(17):7792-7796)。除了家族和遗传因素之外，结肠直肠癌的风险因子可能包括低水平的体力活动、饮酒、脂肪和肉类的高膳食摄入及纤维和蔬菜的低摄入。结肠直肠癌的症状通常包括直肠出血、贫血、便秘、便血、体重减轻、发烧、食欲不振和恶心或呕吐。