[发明专利]吡啶‑4‑基衍生物

说明书

技术领域

本发明是关于式(I)的S1P₁/EDG1受体促效剂及其在制备医药组合物中作为活性成分的用途。本发明也是关于相关的方面，包括制备所述化合物、含式(I)化合物的医药组合物的方法，及其单独或与其他活性化合物或疗法组合作为改善血管功能及作为免疫调节剂的用途。

背景技术

人类免疫系统经设计以保护人体不受引起感染或疾病的外来微生物及物质伤害。复杂调节机制确保免疫反应将侵入的物质或生物体作为目标而非以宿主为目标。在一些情况下，这样的控制机制不经调节且可发生自体免疫反应。失控发炎反应的后果为严重的器官、细胞、组织或关节损害。在当前治疗的情况下，整体免疫系统通常受到抑制且人体对感染的反应能力也严重受损。此类典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。当在长期治疗中使用时，减轻炎症且抑制免疫反应的皮质类固醇可引起副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而，其显示相当多副作用。替代性治疗包括活化或阻断细胞激素信号传导的药剂。

具有免疫调节特性、不损害免疫反应且具有降低的副作用的口服活性化合物将显著改善失控发炎疾病的当前治疗。

在器官移植领域中，必须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥反应。器官移植接受者即使正在服用免疫抑制药物也可经历一些排斥反应。排斥反应在移植后的前几周中最频繁发生，但排斥反应发作也可在移植后数月或甚至数年发生。通常使用多达三种或四种药物的组合以得到针对抗排斥反应的最大保护，同时将副作用降至最低。治疗移植器官排斥反应所用的当前标准药物在活化T型或B型白血球时干扰离散细胞内路径。所述药物的实例为干扰细胞激素释放或信号传导的环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制剂15-脱氧斯匹胍素。

广泛免疫抑制疗法的有益作用与其作用有关；然而，这些药物产生的全身性免疫抑制减弱了免疫系统对感染及恶性疾病的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用且可引起或加速器官损害。

发明内容

本发明提供新颖的式(I)化合物，其为G蛋白偶联受体S1P₁/EDG1的促效剂且具有强大且持久的免疫调节作用，此作用通过减少循环及浸润T-淋巴细胞及B-淋巴细胞的数目，而不影响所述淋巴细胞的成熟、记忆或扩增而实现。由S1P₁/EDG1受体促效作用引起的循环T-/B-淋巴细胞减少(可能与所观察到的与S1P₁/EDG1受体活化相关的内皮细胞层功能的改善组合)使所述化合物适用于治疗失控发炎疾病及改善血管功能。先前技术文献WO 2008/029371(文献D1)公开了用作S1P₁/EDG1受体促效剂且显示如上文所述的免疫调节作用的化合物。另一方面，若干报导表明S1P₃受体活化与血管收缩及支气管收缩(例如Salomone等人,Brit.J.Pharmacol.153(2008)140-147；Murakami等人,Mol.Pharmacol.77(2010)704-713；Lucke等人,Cellular Physiology and Biochemistry 26(2010)87-96)、血压升高(例如Fryer等人,PLOS One 7(2012)e52985)、心率减慢(例如Hamada等人,J.Med.Chem.53(2010)3154-3168)及肺上皮泄漏(例如Gon等人,PNAS 102(2005)9270-9275)相关。因此将针对S1P₃受体的选择性视为既定S1P₁受体促效剂的优势(例如Hale等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)3501-3505)。