[发明专利]合成含有乙内酰脲的肽产物

权利要求书

1.合成式(I)的包含N-末端乙内酰脲基团的肽产物或其盐的方法，所述式(I)为：

其中

R₁和R₂为氨基酸侧链，

P为肽残基，且

(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，

所述方法包括以下步骤：

(a)使式(II)的乙内酰脲构造块与式(III)的肽产物偶联，

所述式(II)为：

其中

R_1’为任选经保护的氨基酸侧链，

R_2’为任选经保护的氨基酸侧链，

Z为羧基，且

(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，

所述式(III)为：

H₂N-P′

其中

P’为任选包含经保护的氨基酸侧链的肽残基，

(b)任选将保护基团与经保护的氨基酸侧链断开，以及

(c)分离并任选纯化肽产物(I)。

2.权利要求1的方法，其中R_1’和/或R_2’为用酸-不稳定的保护基团、碱-不稳定的保护基团或其它保护基团保护的氨基酸侧链。

3.权利要求1的方法，其中R_1’和/或R_2’为经保护的Glu、Gln、Asp、Asn或Ser侧链。

4.权利要求1的方法，其中所述肽残基P’具有至少5个氨基酸。

5.权利要求1的方法，其中所述肽残基P’结合于固相载体。

6.权利要求5的方法，其中所述肽残基P’与固相载体偶联。

7.权利要求1的方法，其中所述步骤(a)中的偶联反应在以下存在进行：

(i)TBTU、HBTU和/或HOBT，

(ii)在适当有机溶剂中的有机碱。

8.权利要求7的方法，其中所述有机碱为DIPEA。

9.权利要求7的方法，其中所述有机溶剂为DMF。

10.包含des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010的肽产物，其中des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010具有氨基酸序列：

X-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-

Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH₂

其中偶联至氨基酸序列的X为

11.式(II)的化合物或其盐作为用于合成肽、具体地制备用于质量控制肽产物的参比物质的构造块的用途：

其中

R_1’为任选经保护的氨基酸侧链，所述氨基酸选自His、Arg、Cys、Asp、Gln、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Trp和非天然氨基酸，

R_2’为任选经保护的氨基酸侧链，所述氨基酸选自His、Arg、Cys、Asp、Gln、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Trp和非天然氨基酸，

Z为羧基，且

(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子。

12.权利要求11的用途，其中R_1’为任选经保护的在侧链具有杂原子的非天然氨基酸，和/或R_2’为任选经保护的在侧链具有杂原子的非天然氨基酸。