[发明专利]含有环状酰亚胺的肽产物的合成

权利要求书

1.合成包含至少一个式(I)的环状酰亚胺基团的肽产物或其盐的方法：

其中

R₁为-CH₂-或-CH₂-CH₂-，

R₂为氨基酸侧链,

*表示不对称C原子，和

(*)表示任选不对称的C原子，

所述方法包括以下步骤：

(a)在其中形成式(I)的环状酰亚胺基团的条件下将式(II)的合成构造块偶联至式(III)的肽产物，

所述式(II)为

其中

R₁为-CH₂-或-CH₂-CH₂-，

X为Fmoc氨基保护基，

Y为未经保护的羧基或甲酰氨基，

*表示不对称的C原子，以及

Z为羧基，

所述式(III)为

其中

R_2'为任选保护的氨基酸侧链，

R₃为含肽残基，其由一个或多个氨基酸构成，以及

(*)表示任选不对称的C原子，

且其中偶联条件包括：(i)至少12h的反应时间；(ii)15至40℃的温度；(iii)重复的添加偶联试剂(a)TBTU或(b)HBTU与DIPEA或(c)HOBt和DIC；和(iv)二甲基甲酰胺作为有机溶剂，

(b)断开氨基保护基X，其中所述步骤(b)不用哌啶作为脱保护试剂进行，

(c)任选持续所述肽合成，以及

(d)任选纯化所述包含至少一个式(I)的环状酰亚胺基团的肽产物。

2.权利要求1的方法，其中R₁为-CH₂-。

3.权利要求1的方法，其中R₁为-CH₂-CH₂-。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中Y为未经保护的羧基。

5.权利要求1的方法，其中Y为甲酰氨基。

6.权利要求1的方法，其中偶联步骤(a)在树脂上进行。

7.权利要求1的方法，其中在偶联步骤(a)中的环状酰亚胺产物的产率为≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％，基于在偶联步骤(a)中偶联至肽产物(III)的氨基酸构造块(II)的总量。

8.权利要求1的方法，其中断开步骤(b)用脱保护试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯来进行。

9.权利要求1的方法，其中在所述肽产物的至少一个预定位置上选择性地引入式(I)的环状酰亚胺基团。