[发明专利]包含囊泡的药物组合物

说明书

该申请要求享有欧洲申请EP13154463.7（于2013年2月7日提交）的权益，其两者的完整内容在此为全部目的通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及药物组合物，其包含动物囊泡（vesicle）和细菌囊泡，用于制备所述组合物的方法，和其用途。

背景技术

癌症是发病率和死亡率的主要全球原因，其被预期在接下来的数十年变得越来越普遍。对癌症的常规治疗包括化学治疗药物、放射治疗和介入性手术。基于癌症细胞的分子表达概况，也已经对不同的癌症类型开发了特异的激素和抗体治疗（例如，赫赛汀（Herceptin），用于Her2阳性乳腺癌的抗-Her2抗体）。

因为它们的特异性、安全性和对控制复发关键的长期免疫记忆，癌症疫苗已经作为对用于癌症的常规治疗的有吸引力的替代物在近期出现（Dougan等人,AnnuRevImmunol.2009;27:83-117,PMID:19007331）。卉妍康（Cervarix）和加德西（Gardasil）是预防性疫苗的成功实例，其显示了对宫颈癌预防的功效。这些疫苗，基于来自致癌的人乳头瘤病毒（HPV）变体的抗原的递送，激活了强大的抗病毒免疫应答，其因此防止了HPV-诱导的宫颈肿瘤的新生成。

2010年，食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration)批准了用于晚期前列腺癌治疗的疫苗（普罗文奇（Provenge））的使用。这是刺激免疫系统对抗自体抗原以促进癌细胞杀伤的治疗疫苗的第一个实例。该疫苗是基于使用前列腺特异蛋白质（前列腺酸性磷酸酶-融合蛋白）（其引发免疫系统以识别并杀死前列腺癌细胞）致敏(pulsed)的激活的树突状细胞的使用。然而，对该疫苗最初的热情由于其中等的功效（存活期增加4.1个月）和过高的成本（~$93,000/剂量/患者）而迅速减少。然而，普罗文奇代表了癌症疫苗发展的里程碑并且已经开启了个人化癌症疫苗治疗领域的新途径。

然而，使用不同递送载体和/或与多种佐剂配制的基于肿瘤相关抗原（TAA）的递送的大多数疫苗由于四个主要原因已经导致了令人失望的结果：（i）很多TAA是低免疫原性的，因为它们是过表达的（例如Her2）或携带体细胞突变的（例如RAS,p53）或翻译修饰（例如MUC1）的蛋白质；（ii）一些TAA在胎儿发育期间频繁地高表达（例如CEA）但是不在成人中高表达；（iii）TAA，特别是胞内的那些，具有低抗原性，因为它们是低效率地递送至抗原递呈细胞（APC）的；（iv）TAA通常在免疫抑制环境中或在由有缺陷的抗原呈递过程（例如缺少MHCI）、不存在共刺激分子（例如缺少B7分子）和免疫抑制因子（例如IL-10和TFG）的释放导致的TAA建立的免疫耐受情况下表达。

对新的免疫调节试剂逆转晚期癌症状态通常的免疫耐受性的能力和增加对癌症细胞免疫监督的能力进行评估。新型抗原递送系统和佐剂还以增加癌症疫苗的效能为目标进行发展。这些包括树突状细胞活化剂和生长因子、疫苗佐剂、T-细胞刺激物和生长因子、经遗传修饰的T细胞、细胞因子、中和或抑制抑制性细胞的试剂。佐剂，包括那些在临床中使用的，诸如明矾和MPL（Romanowski等人,Lancet2009Dec12;374(9706):1975-85,PMID:19962185），和那些在临床发展的后期使用的，意在通过模式识别受体（PRR）诸如TLR靶向先天免疫系统用于激活。

尽管在这些领域近期有所进步，但是来自癌症疫苗（例如，用于非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma）治疗的MyVax和FavId）的临床研究结果还没有令人满意的，并且在此仍对能够克服在癌症患者中建立的耐受性并且在体内有效提升T细胞和B细胞水平并且使T-细胞数目维持延长的时期的有效的免疫刺激分子/疫苗递送平台有需求。还可期望增加的免疫应答用于治疗不同于癌症的疾病，特别地，其中的患者可以是免疫受损（immune-compromised）的，例如由于感染、退行性疾病或老龄。