[发明专利]包含齐多夫定和多粘菌素的组合

说明书

本发明涉及抗逆转录病毒剂例如齐多夫定与抗微生物剂的组合用于杀死临床潜伏的与微生物感染相关的微生物的用途，并且涉及包含抗逆转录病毒剂例如齐多夫定和抗微生物剂的用于治疗微生物感染的新型组合。

本发明涉及抗逆转录病毒剂与抗微生物剂组合用于，特别地通过杀死临床潜伏的与微生物感染相关的微生物，治疗微生物感染的用途。

在抗生素引入之前，患有急性微生物感染(例如结核病或肺炎)的病人具有较低的生存机会。例如，结核病的死亡率约为50%。尽管二十世纪四十年代和五十年代抗微生物剂的引入迅速地改变了这种情况，但是细菌通过逐步获得对普遍使用的抗生素的耐受作出响应。目前，世界上每个国家均具有耐抗生素的细菌。确实，在美国超过70%的引起医院获得性感染的细菌可抵抗至少一种主要的通常用于抗感染的抗微生物剂(Nature Reviews, Drug Discovery, 1, 895-910 (2002))。

一种解决日益严重的细菌耐受问题的方法是开发新类别的抗微生物剂。然而，直到2000年利奈唑胺的引入，超过37年没有新类别的抗生素上市。此外，甚至新类别抗生素的开发仅提供临时的解决方案，而且确实已经有某些细菌对利奈唑胺耐受的报道(Lancet,357, 1179 (2001)和Lancet, 358, 207-208 (2001))。

为了开发更长期的细菌耐受问题的解决方案，很明显需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能地使给予细菌发展对重要抗生素的耐受的机会最小化。因此，可采取的策略包括限制抗生素用于治疗非急性感染的使用，以及控制为了促进生长而给动物饲喂抗生素。

然而，为了更加有效地解决问题，获得对细菌产生对抗生素剂的耐受的实际机制的理解是必要的。完成此，需要首先考虑当前的抗生素剂是如何工作以杀死细菌的。

抗微生物剂靶向细菌代谢的主要组分。例如，β-内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其它剂抑制多元范围的靶，例如DNA旋转酶(喹诺酮类)和蛋白质合成(例如大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类和恶唑烷酮类)。抗微生物剂对其有效的生物的范围是多种多样的，这取决于哪种生物严重依赖于被抑制的代谢步骤。此外，对细菌的作用可可从仅仅抑制生长(例如抑菌作用，可如参见剂如四环素类)到完全杀死(例如杀菌作用，可参如见抗微生物剂如青霉素)之间变化。

细菌已经在地球上生长了超过三十亿年，并且在那个时代，需要响应大量的环境应激。因此可能并不意外细菌发展了看起来无穷种的可响应抗生素剂强加于它们的代谢应激的机制。确实，通过其细菌可产生耐受的机制包括多种策略：药物的失活，作用位点的修饰，细胞壁渗透压的修饰，靶酶的过度产生和被抑制步骤的旁路。然而，已经观察到了对具体的试剂出现耐受的速度差异很大，这取决于多种因素例如试剂的作用机制(不管试剂的杀灭方式是时间依赖型还是浓度依赖型)，抵抗细菌群的效能和可利用的血清浓度的量级和持续时间。

已经提出(Science,264, 388-393 (1994))靶向单一酶的剂(例如利福平)是最易于发展耐受的。此外，最适度以下水平的抗微生物剂与细菌接触越长，越可能出现耐受。