[发明专利]产前筛查

说明书

本发明涉及一种筛查母本尿液样品的质谱指纹特征变化的方法，发现所述质谱指纹特征变化是胎儿非整倍体(例如唐氏综合征)的特征，并应用于筛查妊娠的其它胎儿异常和疾病(包括妊娠滋养细胞疾病)。

发明领域

本发明涉及一种筛查母体尿液样品的质谱指纹特征变化的方法，发现所述质谱指纹特征变化是胎儿非整倍体(例如唐氏综合征)的特征，并应用于筛查妊娠的其它胎儿异常和妊娠期疾病(包括妊娠滋养细胞疾病)。

具体而言，本发明涉及一种检测胎儿非整倍体的方法，所述胎儿非整倍体例如唐氏综合征、帕陶综合征、特纳综合征、克兰费尔特综合征、爱德华综合征和三重X。

背景技术

21三体综合征，通常称为唐氏综合征，其特征是染色体21的额外拷贝，并且是最常见的严重先天异常之一，其成为学龄儿童显著学习障碍的最常见单一因素。受唐氏综合征影响的人具有严重的智力缺陷，缩短的预期寿命，以及异常免疫应答，这使其易受严重感染。唐氏综合征患者中有40％患有先天性心脏病和较高的罹患白血病的风险。患有唐氏综合征的人在40岁之后易于发展阿兹海默症疾病的神经病理学变化特点。

在孕早期(即约15～16周)，唐氏综合征的确定性测试是羊膜穿刺术后的染色体组型分析。这种分析所需的羊水取样具有诱导自发流产的风险，100例中有约1例发生该状况。

最初，母亲年龄是鉴定女性是否具有唐氏综合征婴儿高风险的唯一因素。40岁时，产有唐氏综合征婴儿的几率是百分之一。这已导致多家医院为超过一定年龄(通常为35或37岁)的女性提供羊膜穿刺术。然而，这仅能鉴定出全部唐氏综合征病例中的15–30％，因为大多数病例仍会在更年轻的女性中出现。

在过去的25年中，已发现多种血清测试标志物用以筛查唐氏综合征。血清甲胎蛋白(AFP)加人绒膜促性腺激素(hCG)是最常用的标志物。然而，更近期时已将非偶联雌三醇(uE₃)和抑制素A也加至到用于筛查的血清标志物之列。。

筛查性能根据对于所用的标志物的选择和是否采用超声来估计孕龄并检测15-22周时的颈部皱褶厚度而变化。当筛查血清标志物且将超声与母亲年龄联用时，5％假阳性率的检出率估计为：双重测试(AFP+hCG)为59％，三重测试(AFP，hCG，uE₃)为69％，且四重测试(包含抑制素A)为76％。

现有的筛查技术是昂贵的，并且要求以极小的创伤性进行血样采集，并且需针对胎龄的水平变化进行校正的检测值进行数学建模。

人绒膜促性腺激素(hCG)是一种糖肽激素，其由胎儿胎盘的合胞滋养层产生，并且分子量为约38千道尔顿。其可通过在受精后数天内基于母体尿液中的免疫测定来检测。完整的hCG分子是异质二聚体，其包含特定的β25亚基，该亚基非共价结合至α亚基，这对于其它糖蛋白是常见的。

在唐氏综合征中，平均上，完整hCG和游离β–亚基的母体血清水平升高，但升高的程度大于30游离β–hCG。在妊娠女性的血清和尿液中均能检测到HCG，其形式为hCG的游离α和β亚基，以及hCG的降解产物和游离β–亚基hCG的降解产物。

hCG的β–亚基的最终降解产物是尿促性腺激素肽(UGP)，也称作β–核心–hCG、β–核心片段、β–核心或尿促性腺激素片段(uGF)。

UGP被分泌进入尿液。WO97/03363描述了唐氏综合征的产前尿液筛查方法，其包括在妊娠头三个月中检测母体尿液样品，以测定样品中的UGP水平是否高于来自正常的10例妊娠的尿液样品中所见的UGP水平。描述于WO97/03363的方法采用UGP特异性的免疫测定。