[发明专利]用于与抗体药物偶联物疗法一起使用的免疫成像剂

说明书

本发明涉及基于人源化单克隆抗体DS6的伴随诊断性抗体样结合蛋白用作针对体内检测和量化肿瘤相关MUC1‑唾酸糖表位CA6的诊断工具。

发明领域

本发明涉及伴随诊断性抗体样结合蛋白和使用方法。

发明背景

患者人群中用于治疗用途的药物开发存在很多挑战。多种初始作用剂由于多种原因不能到达市场(例如临床益处的缺乏或患者群体中经过验证的安全性的缺乏)。对于开发有效和安全的药物而言的一些关键问题是：(1)在患者群体中确立药物与其目的分子靶相互作用；(2)在相同患者群体中确立该特异性靶与治疗特定疾病相关；和(3)在相同的患者群体中基于药物对所述靶的作用鉴定生物学最佳剂量。对于特定药物的合适的伴随诊断剂的开发在对用于临床患者群体中使用的药物的开发中帮助显著。

与分子成像耦合(couple)的伴随诊断剂提供了一种对分子靶及其在体内与药物分子的相互作用有力的、非侵入性的4维评估。一些成像平台的实例包括：磁共振成像(MRI)；正电子发射断层扫描(PET)；单光子发射断层扫描(SPECT)；光学成像、计算机断层扫描(CT)；超声、X-射线或光声成像。成像对比的选择将特定分子探针和固有的组织特性考虑在内。伴随诊断剂与分子成像的耦合允许对患者中特定药物与其分子靶的相互作用进行更好的理解，这对鉴定特定药物的潜在响应者具有帮助且有助于理解和判断药物敏感性和抗性的机制(及其最佳剂量)。

发明概述

开发了基于人源化单克隆抗体DS6的伴随诊断性抗体样结合蛋白用作诊断工具，用于通过成像技术如正电子发射断层扫描(PET)生物成像来体内检测和量化肿瘤相关MUC1-唾酸糖表位CA6。所述抗体样结合蛋白促进患者分级和人源化DS6抗体药物免疫偶联物huDS6-DM4疗效(由针对肿瘤相关MUC1-唾酸糖表位CA6的人源化单克隆抗体与细胞毒性类美登素(maytansinoid)DM4偶联组成)的早期评估。

伴随诊断性抗体样结合蛋白可用于鉴别具有高度CA6表达的患者和患者亚群，其可优先响应于使用靶向具有高度CA6表达的组织(例如肿瘤组织)的药物的治疗，如使用靶向CA6表位的抗体药物偶联物(ADC)。所述ADC可以是举例来说与细胞毒性剂(如美登素衍生物如DM1或DM4)或另一作用剂(如国际公开No.WO 2005/009369中所描述)附接的huDS6分子。伴随诊断性抗体样结合蛋白可在ADC施用前进行施用，例如以判断受试者是否可能对用ADC的治疗有响应。

伴随诊断性抗体样结合蛋白可通过生物成像技术如正电子发射断层扫描(PET)用于CA6体内检测，并允许较短的暴露时间和快速的成像，如48-24小时内或更短，所述伴随诊断剂(companion diagnostic)是具有合适的清除动力学的高度特异性结合剂。

如本文公开，本发明提供特异性结合CA6的抗体样结合蛋白，其中所述抗体样结合蛋白进一步包含螯合剂。抗体样结合蛋白可通过生物成像技术如PET用作针对体内检测和量化人CA6肿瘤抗原的诊断工具，其中所述抗体样结合蛋白与合适的螯合剂偶联用于与生物成像示踪物耦合。

如本文公开本发明进一步提供特异结合CA6的抗体样结合蛋白，其中所述抗体样结合蛋白进一步包含螯合剂。所述抗体样结合蛋白可用作表达CA6肿瘤抗原的组织的成像或检测剂，其中所述抗体样结合蛋白与合适的螯合剂偶联用于与作用剂耦合。

如本文公开本发明进一步提供制备DS6抗体样结合蛋白的方法，其包括将来自人源化DS6抗体的各V_L和V_H DNA序列以串联排列并通过接头序列隔开。根据下列式[I]和[II]，所述DS6V_L-接头-DS6V_L和DS6V_H-接头-DS6V_H构建体在DNA水平融合至人恒定结构域序列的3′末端：

V_L1-L₁-V_L2-C_L[I]