[发明专利]用于制备分散体和固体的装置和方法

说明书

本发明涉及用于通过受控的沉淀、共沉淀和自组织过程制备分散体和固体的装置，其包括微射流反应器和雾化干燥器单元，其中微射流反应器如此构造，其具有至少两个具有相应的所分配的泵和输入管道的对置的喷嘴，以分别将液态介质喷射到被反应器外壳包围的反应器室中在共同的碰撞点上，其中微射流反应器具有用于反应器室进气的气体进口和用于将反应物输送到气体流中的反应物出口。由此实现非常快的沉淀、共沉淀或化学反应，在其背景下产生微米颗粒或纳米颗粒。

本发明还涉及用于通过受控的沉淀、共沉淀和自组织过程在微射流反应器中制备分散体和固体的方法，其中这样构造微射流反应器，其中包含至少一种目标分子的溶剂的射流与非溶剂的射流分别以一定压力和流速在微射流反应器的反应器室中通过两个对置的喷嘴喷射并在被反应器外壳包围的反应器室中在碰撞点相遇，其中通过反应器室的气体进口进气，并且通过反应物出口将反应物输送到气体流中。

许多工业行业，特别是医学和药学领域，记录了对大颗粒的微米化和纳米化的高度需求。特别地，在药学领域，总是经常利用这样的方法以提高活性物质的生物利用率，或将一种或多种活性物质有针对性地带至其作用位点。

生物利用率，在此理解为这样的程度，以该程度可以将活性物质在其施用后提供给目标组织。已知许多可以影响生物利用率的因素，例如物质在水中的溶解度、释放速率或粒度。因此在差的水溶性物质的情况下，可以通过微米化或纳米化，通过要么溶解度要么释放速率的提高来改善生物利用率。

用于提高生物利用率的另一个可能性为所谓的“药物靶向”或“药物递送”，其如此地基于颗粒在目标组织中根据其粒度或由于颗粒结构的分布，即颗粒拥有适当的表面修饰，其使颗粒能够有针对性地到达吸收或作用的位点。

此类用于制备微米颗粒和纳米颗粒的方法描述于不同的专利申请和专利，例如US 5,833,891 A、US 5、534,270 A、US 6,862,890B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 053 862 A1、US 5,833,891 A、US 5,534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005017 777 A1和DE 10 2005 053 862 A1中。在WO 02/60275 A1中描述了用于制备纳米颗粒的方法，其中使两种不相混溶的液体荷电以实现包囊。在该情况下，不排除毒性物质的使用，其会导致对产品质量的显著影响。此外，用该方法不可能控制粒度。

在US 2009/0214655 A1中，再次使用两种不相混溶的液体并且虽然在那里使用了微型反应器以制备纳米颗粒，但在此仅描述了乳状的制备。此外，制备在装满液体的室内发生，其中再次不可能的是，控制粒度或颗粒性质,和此外，由于在微管道中进行反应的事实，容易发生装置的堵塞。

然而，已知的用于制备纳米颗粒的技术具有许多缺点。

所谓的“自顶向下(Top-down)”技术，其大多数包含机械粉碎方法，如干或湿的研磨，包含微生物污染，由磨球的磨损或活性物质的降解造成的污染的危险，特别地，因为对于活性物质的微米化需要非常长的研磨时间。尽管如此，在干研磨的情况下甚至在非常长的研磨时间后，仅取得大约100微米的最小粒度。

给出了一系列用于生产纳米颗粒的所谓“自底向上(Bottom-up)”-方法，如盐析、乳化、溶剂蒸发或超临界液体的雾化蒸发。

不管遵循这些方法的哪个以制备药物纳米颗粒，在每个情况下，都取得了相比于具有大约1μm尺寸的颗粒而言的表面放大。

表面和表面相互作用的放大可以积极地影响释放速率并且使得控制药物的药代动力学特性成为可能。尽管如此，这些方法的大多数由此受到限制，即它要求高的能量投入，却带来很小的成效，显示了“规模化”(从实验室实验至工业生产的过渡)中的问题，困难的是，控制粒度和颗粒特性，必须使用相对毒性的有机溶剂或者方法本身难以施行。这些因素限制了其用于纳米颗粒商业生产的使用。

在这些不同的方法之中，在US 5,118,529 A中描述了纳米沉淀或溶剂交换方法。这些相对简单的方法包括在一个步骤中借助于溶剂-非溶剂沉淀的纳米颗粒形成。在理想情况下，聚合物和活性物质溶解在自身的溶剂中，以随后在与非溶剂(大多数为水)相接触的情况下析出纳米颗粒。

纳米颗粒的快速形成取决于作为在溶剂与非溶剂的碰撞点上的涡流和溶剂在非溶剂中的扩散的结果的马拉高尼(Maragoni)效应。