[发明专利]用于非入侵性性染色体非整倍性确定的统计分析

说明书

本发明提供了通过检测和确定母体样品中来自X染色体和/或Y染色体的遗传序列的相对贡献，非入侵性确定表明母体样品中非整倍性或性别镶嵌现象的X和/或Y染色体异常的方法。

优先权

本申请要求于2013年6月13日提交的美国专利申请序列号13/917,329的权益，美国专利申请序列号13/917,329为于2013年3月8日提交的美国专利申请序列号13/790,642的继续部分申请，并为于2011年12月28日提交的美国专利申请序列号13/338,963的继续部分申请，美国专利申请序列号13/338,963为于2011年12月9日提交的美国专利申请序列号13/316,154的继续部分申请，美国专利申请序列号13/316,154要求于2011年1月25日提交的美国临时专利申请序列号61/436,135的优先权，其中每一个专利申请被转让给本发明的受让人。

发明领域

本发明涉及鉴于母体混合样品中胎儿贡献百分比，通过检测和确定来自X和Y染色体的遗传序列的相对贡献，非入侵性性别确定胎儿或X和Y染色体频率异常的统计分析。

发明背景

在以下讨论中，为了背景和介绍的目的将描述某些文章和方法。本文包含的任何事物不被解释为是对现有技术的“承认”。申请人明确地保留在适当时表明本文提及的文章和方法基于适用的法定条款不构成现有技术的权利。

遗传异常造成大量病理学，包括由染色体非整倍性引起的综合征(比如，唐氏综合征)和由导致单基因或多基因疾病或紊乱的种系突变引起的那些综合征。检测总染色体异常，例如三体、易位和大的插入或缺失和单基因性状，例如与Rh血型状态、常染色体显性或X连锁紊乱或常染色体隐性紊乱有关的单基因突变或多态性在检测可以影响胎儿的真实和潜在病理学和紊乱方面是有用的。例如，染色体异常(诸如三体13、18和21)、Robertsonian易位和较大缺失(例如在DiGeorge综合征中染色体22上发现的那些)全部对胎儿健康有明显地影响。

尽管常规的技术提供用于这些不同遗传异常的检测方法，但是直到最近不同遗传异常要求不同技术来询问不同种类的突变。例如，用于染色体非整倍性的产前诊断测试的常规方法要求利用通常地在11和14周妊娠之间的绒毛膜绒毛取样(CVS)或通常地在15周之后的羊膜穿刺术从子宫直接地取出胎儿细胞的样品用于遗传分析。但是，这样的入侵性程序携带约百分之一的流产的风险(参见，Mujezinovic和Alfirevic，Obstet.Diagn.，110:687-694(2007))。胎儿细胞的其他分析通常包括人类染色体核型分析或原位荧光杂交(FISH)并且不提供关于单基因性状的信息；因此，需要另外的用于识别单基因疾病和紊乱的测试。

非入侵性检测在母体基因组中缺乏的父系遗传的DNA序列，比如用于胎儿性别检测的Y染色体序列和用于血型基因定型的RHD基因自从20世纪90年代中期已经是可能的。但是，最近出现的单分子计数技术-例如数字聚合酶链式反应和特定地大规模平行测序-已经允许循环中的胎儿DNA用于非入侵性产前诊断胎儿染色体非整倍性和单基因疾病，但用于测试的其他胎儿异常和/或质量控制参数仍未解决。

发明概述

在本领域中存在对精确确定胎儿性别、X染色体频率和Y染色体频率的需求。本发明解决此需求。

提供该概述以以简化的形式介绍在以下在详细描述中进一步描述的观念的选择。该概述并非意图标识所要求保护的主题的关键或本质特征，也并非意图用来限制所要求保护的主题的范围。根据以下书写的包括在所附的附图中表明的以及在所附的权利要求中限定的那些方面的详细描述，所要求保护的主题的其它特征、细节、效用、和优势将是明显的。