[发明专利]抗微生物-抗生物膜组合物及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月7日提交的题为“抗微生物组合物及其用于治疗和预防伤口感染的用途”的美国临时专利申请号61/773,912；2013年4月26日提交的题为“抗微生物-抗生物膜组合物及其使用方法”的国际专利申请号PCT/CA2013/050324；和2013年6月13日提交的题为“抗微生物-抗生物膜组合物及其使用方法”的美国临时专利申请号61/834,654的权益和优先权。上述专利申请的内容通过引用明确纳入本文的详细说明中。

发明领域

本发明可涉及使用抗微生物和抗生物膜组合物来预防和治疗伤口感染的方法。还可涉及配制用于伤口护理、消毒剂、美容剂和医用设备/装置的应用的包含螯合剂、锌盐、抗微生物剂和药学上可接受的赋形剂的组合物的方法。更具体地，本发明可涉及递送含有两种或更多种螯合剂和锌盐的药学上可接受的制剂的高效方法。

发明背景

从微生物的视角来看，正常、完整的人和动物皮肤的主要功能是控制在皮肤表面上存活的微生物群并防止下方组织被潜在的病原体集落定殖和入侵。皮下组织的暴露(即，伤口)提供了潮湿、温暖并有营养的环境，其有助于微生物定殖和增殖。

由于大多数情况下，伤口定殖存在多种微生物，涉及具有潜在致病性的多种微生物，任何伤口都具有受到感染的一定风险。在感染事件中，伤口无法愈合，患者遭受增加的创伤以及增加的治疗成本。一般的伤口处理实践越来越需要资源。超过2％的美国人患有这类慢性非愈合性伤口，并且美国健康护理系统每年因此花费200亿美元。伤口对于人类和动物都是巨大的世界性问题。

因此，不仅出于对患者而言增加的创伤，也从其对财政资源的负担和健康护理系统内低成本管理要求增加的角度来看，健康护理人员中关于伤口感染的担心是合情合理的。大多数伤口感染是由以下细菌导致的：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(20％)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)(14％)、肠球菌(Enterococcispp.)(12％)、大肠杆菌(Escherichiacoli)(8％)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(8％)、肠杆菌(Enterobacterspp.)(7％)、变形杆菌(Proteusspp.)(3％)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)(3％)、链球菌(Streptococci)(3％)和白色念珠菌(Candidaalbicans)(3％)。

伤口通常具有多个愈合障碍。伤口愈合和感染受到细菌在伤口环境内产生稳定兴旺的群落的能力和宿主控制细菌群落的能力之间的关系的影响。由于细菌能够在它们粘附于表面之后迅速形成它们自己的保护性微环境(生物膜)，宿主控制这些生物体的能力可能随着生物膜群落的成熟而降低。在稳定的生物膜群落内，好氧菌和厌氧菌之间的相互作用可能增加它们的净致病作用，增强它们导致感染并延迟愈合的潜力。在过去的几年中，一些人已经将生物膜与慢性伤口联系起来。对慢性伤口的显微镜评价显示在至少60％的慢性伤口中，具有在集群细菌周围粘附的胞外聚合物质的组织良好的生物膜。

近年来，人们付出了很多努力使用抗生素和抗微生物剂来治疗人和动物中非愈合性临床感染的伤口。这些抗微生物剂是不同的化学组合物并且可包括肽、消毒剂(美国专利号6,700,032)、抗生素、银离子/化合物(美国专利申请公开号2005/0035327)、壳聚糖(美国专利申请公开号2006/0210613；美国专利号6,998,509)、呋喃西林、铋硫醇和木糖醇(WO2005/058381)。

其他人已经进行了多次尝试来产生包含抗微生物剂的伤口护理器具如敷料或绷带，凝胶和软膏。例如，美国专利号3,930,000公开了使用尿囊酸银锌(silverzincallantoinate)来杀灭。从微生物的视角来看，正常、完整的人和动物皮肤的主要功能是控制在皮肤表面上存活的微生物群并防止下方组织被潜在的病原体集落生长和入侵。皮下组织的暴露(即，伤口)提供了潮湿、温暖并有营养的环境，其有助于微生物定殖和增殖。