[发明专利]用于利用羧胺三唑乳清酸盐治疗对先前化学治疗药物和靶向药物具有获得性耐药性的癌症的方法和组合物

说明书

其他申请的交叉引用

本申请是2012年2月21日提交的第13/385,449号美国专利申请的部分继续申请，而该申请又为2010年9月3日提交的第12/807,415号美国专利申请的部分继续申请，该申请于2013年2月19日作为第8,377,973号美国专利公开，它们的全部内容通过引用合并入本文。

发明领域

本发明涉及用于患复发性或难治性恶性癌症的曾接受先前治疗的患者的癌症治疗的新颖方法。更具体地，本发明旨在通过使用羧胺三唑乳清酸盐(CTO)进行治疗来克服由恶性癌症中致癌基因中的新突变所引起的对传统化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。本发明是基于在自愿参与用以研究CTO安全性的I期临床研究的患有晚期或转移性实体恶性癌症的癌症患者中观测的出乎意料的和非常重要的CTO临床效果。更具体地，本发明涉及CTO的方法和组合物，以提高无进展生存期和总生存期以及诱导对先前治疗呈难治疗性的一些恶性癌症中的应答，因此，在这之前，克服与新的突变致癌基因有关的耐药性被认为是无法医治的。本发明旨在克服可能由基因和致癌基因的突变和扩增所引起的对使用传统化学治疗药物和靶向药物的先前治疗的获得性耐药性以及提供在癌症治疗晚期的稀有(rare)治疗。此外，本发明旨在预防可能是由癌症治疗晚期中的基因和致癌基因的突变和扩增所引起的对使用传统化学治疗药物和靶向药物的先前治疗的获得性耐药性的发病。目前，在获得性耐药性的状态下对于难治性癌症的治疗没有可选择的余地。

发明背景

用于治疗不同类型的实体癌症和一些白血病的更有效方案的进展已经取得了相当大的进步，所述实体癌症例如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他，所述一些白血病例如慢性粒细胞性白血病(CL)。

不幸的是，由于应答速度的持续时间是短暂的，提高对当前化学治疗和靶向治疗方案的应答速度并没有转化为生存期的显著改善，并且所述疾病的自然史最终保持不变。考虑到通过多靶向激酶抑制剂的使用在治疗不同癌症中的重要的当前进展，通过编码蛋白激酶的新基因的扩增和发展的耐药性的发展对于成功的癌症治疗是主要的障碍。大量的努力已集中于成为有前途的靶向治疗的潜在机制，所述靶向治疗在几个月之后使得初始肿瘤收缩无效，这样会导致难治性或无法医治的癌症。当前，在大多数癌症患者的治疗过程期间有时会使用细胞毒性药物。细胞毒性药物可以治疗一些原发癌和转移癌症，并在许多类型的癌症中有效降低肿瘤体积、治疗症状以及甚至延长寿命。然而，因为这些方案是非选择性的并且与系统毒性相关，因此生存率没有提高。

由于发现在大多数的癌症如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及一些如慢性粒细胞性白血病(CML)的白血病中多分子信号通路是失调的，因此分子靶向治疗表现出作为供替代的治疗策略的前途。

靶向治疗集中于特定于不同癌症的致癌信号通路，例如表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、胰岛素生长因子-1-受体(IGF-1R)、MET受体、转录因子核因子kappaβ(NF-kβ)、KRAS、BRAF或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路。

靶向治疗集中于患癌症的其肿瘤含有特定突变的患者的致癌信号通路中的任一个，并且包括使用涉及所述突变的表达的酪氨酸激酶的抑制剂进行治疗。因为获得了在其它致癌基因中获得突变所使用的对特定的或多靶向的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的抗性，所以通常可以观测到原始肿瘤缩小而不是癌症恶化。因为特定的或多靶向的酪氨酸激酶抑制剂相对于新发展的突变是无效的，所以这样的基因扩增代表了治疗失败的主要原因。此外，目前在用和可用的一些TKI可能不能成功抑制发现于癌症中的特定突变，以及因此该突变不仅将保持未治疗，并且TKI还可能诱导新突变的扩增。