[发明专利]用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)的方法和组合物

说明书

本发明的特征在于编码嵌合免疫受体(CIRs)的核酸构建体，所述嵌合免疫受体(CIRs)可用于治疗患者中KIT+相关疾病。通常，CIRs包含与KIT+肿瘤细胞相互作用并破坏KIT+肿瘤细胞的胞外结构域(例如，KIT‑配体(KL)或干细胞因子(SCF))、跨膜结构域，以及用于介导T细胞活化的胞质结构域(例如CD3ζ和/或CD28结构域)。本发明的特征还在于核酸构建体和/或表达CIRs的宿主细胞在治疗KIT+相关疾病，特别是胃肠道间质瘤(GIST)中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2013年2月4日的美国临时申请No.61/760464的优先权的权益，该临时申请通过引用并入本文。

发明背景

胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的G1间质赘生物。已经证明对患有弥散性GIST的患者在辅助设施中，甲磺酸伊马替尼显著延长无病生存期。不幸的是，大部分用伊马替尼治疗的患有转移性GIST的患者发展出抗性和随后发展出进展性疾病。对于发展出对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法如伊马替尼无反应的晚期GIST的患者，治疗选择是有限的。因此，在现有技术中，存在对用于治疗GIST，特别是抗传统疗法的形式的替代性疗法的需求。

发明总述

本发明特征在于编码嵌合免疫受体(CIR)蛋白的核酸构建体，所述嵌合免疫受体(CIR)蛋白包含：a)KIT-配体(KL)的胞外结构域，或其片段，或对抑制KIT二聚化特异的部分(例如，抗体或抗体片段)，b)跨膜结构域，以及c)胞质结构域，其中所述跨膜结构域包括CD3ζ链的结构域，或其片段，并且所述胞质结构域包括CD3ζ链的结构域，或其片段。本发明的特征还在于编码CIR蛋白的核酸构建体，所述CIR蛋白包含：a)KIT-配体的胞外结构域，或其片段，或对抑制KIT二聚化特异的部分(例如，抗体或抗体片段)，b)跨膜结构域，以及c)胞质结构域，其中所述跨膜结构域包括CD28的结构域，或其片段，并且所述胞质结构域包括CD3ζ链结构域和CD28的结构域，或其片段。

在某些实施方案中，胞外结构域进一步包括CD28的结构域，或其片段。在一个实施方案中，当表达于T细胞中时，CIR蛋白能够在酪氨酸-蛋白激酶KIT阳性(KIT+)肿瘤细胞的存在下激活所述T细胞。在另一个实施方案中，当表达于T细胞中时，CIR蛋白的胞外结构域能够与肿瘤细胞表面上的KIT相互作用。

本发明的特征还在于包括上述核酸构建体的载体以及包括所述核酸构建体和载体的宿主细胞。一方面，所述宿主细胞选自T细胞、造血干细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和单核细胞系的细胞。在某些方面，宿主细胞与受试者是自体同源的。在其它方面，宿主细胞与受试者不是自体同源的。

本发明特征在于破坏KIT+细胞的方法，所述方法包括给予包括上述核酸构建体的组合物。在一些实施方案中，所述方法包括使KIT+细胞与包含上述宿主细胞的组合物接触。本发明的特征还在于治疗患有KIT+相关疾病的受试者的方法，所述方法包括给予包含上述核酸构建体或宿主细胞的组合物。

本发明的某些方面包括给予第二剂用于治疗患有KIT+相关疾病的受试者或破坏KIT+细胞。在某些实施方案中，所述第二剂是酪氨酸-激酶抑制剂。在优选实施方案中，酪氨酸-激酶抑制剂是伊马替尼。

在本发明的所有实施方案中，KIT+相关疾病表征为存在KIT+肿瘤细胞。在一些实施方案中，KIT+相关疾病选自：胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤以及神经外胚层源的软组织肉瘤。在优选的实施方案中，KIT+相关疾病为胃肠道间质瘤(GIST)。在其它实施方案中，GIST是抗甲磺酸伊马替尼的。

定义

“能够与KIT相互作用”是指识别并结合酪氨酸激酶KIT，但基本上不识别并结合样品(例如，人血液样品)中的其它分子的胞外结构域。