[发明专利]磷酸胆碱缀合物及其用途

说明书

本发明提供了用于预防或治疗自身免疫性疾病的磷酸胆碱(PC)‑缀合物和包含磷酸胆碱(PC)‑缀合物的药物组合物，特别是疫苗。特别地，本发明的PC‑缀合物有效预防或治疗与病理性炎症相关的自身免疫性疾病。

发明领域

本发明涉及用于预防和治疗自身免疫性疾病，特别是与病理学炎症相关的自身性免疫性疾病的基于磷酸胆碱的剂和包含其的药物组合物。

发明背景

改善的公共卫生与自身免疫性综合征和自身炎性综合征的患病率的显著增加之间的强相关性已在西方国家被证实。此外，报道了寄生虫(蠕虫)在某些地理区域的存在与保护免受特应性、自身免疫性、和自身炎性疾病之间的相关性。这些研究产生了“卫生假说”，假定，最近自身免疫性疾病在西方国家发生率的增加反映了由传染原(infectiousagent)，包括寄生虫在儿童时期适当引发免疫应答的缺乏。

在过去几十年期间，许多研究报道了用寄生性蠕虫感染，或用蠕虫提取物的系统性治疗，可减少与自身免疫性疾病，诸如多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病(T1DM)和炎性肠病(IBD)相关的炎症。

尽管此类研究是成功的，使用潜在病原体作为治疗剂已产生了伦理和安全问题。因此，已花费相当大的努力鉴定和表征负责寄生虫的免疫调节的寄生虫来源的分子。

目前最明确定义的线虫来源的免疫调节分子是ES-62。ES-62是具有通过N型聚糖附接的磷酸胆碱(PC)部分的四聚体糖蛋白(62kDa亚基)。

已提出了，ES-62的免疫调节活性归因于PC部分的存在。关于PC免疫调节活性的进一步支持，在仅表达PC-免疫调节部分的其他寄生性线虫如猪蛔虫(Ascaris suum)中发现。

美国专利号5,455,032公开了可用于诱导针对由病原生物体感染的免疫保护的组合物，该病原生物体包含磷酸胆碱抗原，包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和在其膜或衣壳上具有磷酸胆碱抗原组分的其他微生物。还公开了，用于诱导针对这些病原生物体感染的免疫保护的疫苗和方法。

美国专利号7,067,480公开了，包含磷酸胆碱的糖蛋白，特别是ES-62在治疗或预防与异常炎症相关的自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎中的用途。

美国专利号8,012,483公开了通过确定针对磷酸胆碱的抗体，特别是IgM抗体的存在来鉴定处于发展缺血性心血管疾病的风险中的受试者的方法，并且还公开了在治疗或预防动脉粥样硬化中用于主动免疫原或被动免疫原的药物组合物，所述药物组合物包含磷酸胆碱缀合物、或具有对磷酸胆碱缀合物的特异性的抗体。

美国专利申请公布号2010/0303721公开了以蠕虫寄生虫制品治疗过度免疫应答，包括异常/增强的Th1应答的方法。自身免疫性疾病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、红斑狼疮、结节病、多发性硬化、自身免疫性甲状腺炎、过敏性鼻炎、结肠息肉/结肠癌和哮喘。

对开发作为安全和稳定的免疫原、具有最低不良副作用、用于治疗自身免疫性疾病，特别是与异常炎症相关的疾病的小分子仍存在需要。

发明概述

本发明提供了包含磷酸胆碱(PC)缀合物的药物组合物，以及其用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和紊乱，诸如，类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化和炎性肠病的用途，所述药物组合物包括疫苗组合物。

本发明部分地基于预料不到的发现，即，PC-缀合物，诸如，PC-OVA、MPC和PC-促吞噬素，对系统性红斑狼疮(SLE)的发展和进展显示体内抑制作用。本发明所基于的另一个预料不到的发现是，PC-促吞噬素体内改善炎性肠病的发展。

根据一些实施方案，本发明提供了磷酸胆碱缀合物，所述磷酸胆碱缀合物包含至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和选自由以下组成的组的至少一种载体：单糖、寡糖、糖蛋白、多糖、肽和脂质。