[发明专利]包含DLL3结合试剂的癌症的治疗和诊断靶标

说明书

本发明提供用于癌症(如肺癌、胰腺癌、和皮肤癌)的治疗、筛选、诊断和预后的、用于监测对癌症(如肺癌、胰腺癌和皮肤癌治疗)的功效的、和用于药物开发的方法和组合物。

发明介绍

本发明涉及对癌症相关的膜蛋白的鉴定，所述癌症例如肺癌、胰腺癌和/或皮肤癌，所述膜蛋白具有作为癌症治疗的治疗靶标或作为癌症标记物的实用性。具体而言，所述蛋白表现为一种生物靶标，可以针对其制造亲和性试剂，包括治疗性抗体或其他药物制剂。本发明还涉及这些亲和性试剂用于治疗和/或诊断癌症的用途。

发明背景

癌症(如肺癌、胰腺癌和皮肤癌)治疗中的主要挑战是提高早期检测率，以发现新的无创标记物，其能用于追踪疾病进展并识别复发，并发现改进的和较低毒性的治疗，尤其是5年生存率依然较差的更晚期的疾病。对于癌症细胞特异性的靶标的鉴定有着很大的需求，例如在肿瘤细胞表明表达的靶标，其从而能通过有前途的新方法如免疫治疗和靶向毒素来攻击那些肿瘤细胞。

δ-样蛋白3是一种I型膜蛋白，并且是δ家族成员。发明人已显示了δ-样蛋白3在癌症中表达，这表明了在患者(包括患有癌症的那些)中基于亲和性的针对δ-样蛋白3的治疗具有治疗效果。

发明概述

本发明还公开了在多种疾病组织的膜提取物中对δ-样蛋白3(下文中称为DLL3)的检测，所述疾病例如肺癌、胰腺癌和皮肤癌，下文称为“本发明的疾病”。

DLL3在多种癌症中的差异表达，使得能够基于对这些癌症的治疗用亲和性试剂例如抗体来靶向所述蛋白。因此，DLL3能用于产生特异性地结合至DLL3内的表位的亲和性试剂，包括抗体，并且DLL3能被这些亲和性试剂所靶向，作为治疗的基础。靶向癌症细胞表面蛋白的亲和性试剂，包括抗体，可以通过多种机制用于癌症治疗中，所述机制包括(i)通过补体介导的或抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)的裂解，(ii)通过与这些亲和性试剂缀合的药物或毒素的裂解或(iii)对这些蛋白的生理功能的抑制，所述蛋白可例如通过信号传输途径来驱动癌细胞的生长。这种基于亲和性试剂的治疗的一个重要方面是，蛋白靶标的正常表达谱在组织分布和表达水平方面是这样的，以致于通过抗体对正常组织蛋白靶标的任何靶向都不会因与正常组织结合而引起不良副作用。

本发明提供用于治疗或预防癌症的方法，其中DLL3在所述癌症中表达，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的结合至DLL3的亲和性试剂。

所述癌症优选为本发明的疾病的一种。

本发明还提供结合至DLL3的亲和性试剂，其用于治疗或预防癌症，优选的是其中所述癌症是本发明的疾病的一种。

本发明还提供结合至DLL3的亲和性试剂用于制备治疗或预防癌症的药物的用途，优选的是其中所述癌症是本发明的疾病的一种。

用于本发明中的用途的亲和性试剂优选为特异性地结合至DLL3。

亲和性试剂可以是抗体，例如完整抗体，或其功能性片段或抗体模拟物。优选的亲和性试剂包括抗体，例如单克隆抗体。

亲和性试剂可以是嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、单链抗体、去岩藻基化抗体或双特异性抗体。

功能性的抗体片段包括UniBody、域抗体或纳米抗体(Nanobody)。

抗体模拟物包括亲和抗体(Affibody)、DARPin、Anticalin、Avimer、Versabody或Duocalin。

用于本发明中的用途的亲和性试剂可含有或缀合至治疗性部分，如细胞毒素部分或放射性同位素。亲和性试剂可以是抗体药物缀合物或免疫缀合物。