[发明专利]18F‑标记的靶向PSMA的PET成像剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请序列号 61/798,108的申请日权益，其在此通过引用以其整体并入。

发明领域

本发明涉及对前列腺-特异性膜抗原(PSMA)具有高亲和性和特异性的小分子、该分子的制备方法以及它们用于诊断目的的用途。

背景技术

前列腺-特异性膜抗原(PSMA)独特地过表达于前列腺癌细胞的表面上和多种实体肿瘤新生血管中。因此，PSMA作为用于检测和控制前列腺癌的临床生物标记物已引起注意。通常，这些方法利用了特异性靶向PSMA以指引成像或治疗剂的抗体。例如，ProstaScint (Cytogen,Philadelphia,PA)已被FDA批准用于前列腺癌的检测和成像，其利用抗体递送经螯合的放射性同位素(铟-111)。然而，现在意识到 ProstaScint技术被限制于死细胞的检测，因此其临床相关性是可疑的。

使用抗体的癌症诊断和治疗的成功受限于诸如免疫原性和血管通透性差等挑战。此外，与细胞表面靶结合的大抗体显示了对随后与邻近细胞表面位上的其它抗体结合的障碍，从而导致细胞表面标记的降低。

除了用作递送诊断或治疗剂的抗体细胞表面靶之外，在很大程度上被忽视的PSMA的一项独特性质是其酶活性。即，PSMA能够识别和处理像二肽那么小的分子。尽管存在这样的性质，在新型诊断和治疗策略方面其仍未被开发。近年来有少量文献例子已描述了使用经标记的PSMA的小分子抑制剂在检测前列腺癌细胞中的结果。

在美国专利号RE42,275和8,293,725中已描述了某些氨基磷酸酯 PSMA抑制剂。同时，一种¹⁸F-标记的PMSA抑制剂在以下文献中公开：Lapi,S.E.,et al.,J.Nucl.Med.2009,50(12),2042。包括放射性同位素螯合的类似物在内的其它PSMA抑制剂在WO 2012/174136中公开。

发明内容

本文提供了利用小分子抑制剂的效力和特异性亲和性的诊断化合物以及检测PSMA呈递细胞(诸如，前列腺癌细胞)的方法。所述诊断剂可用于监控和分级(stratify)患者以便用合适的治疗剂治疗。

在一个方面，本发明包括式(I)形式的化合物：

或其可药用盐，其中

L是包括诸如式-NH-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂-)_y-C(O)-之一的分子部分 (moiety)或式的基团的连接基团，

R¹是¹⁸F-标记的苯基或吡啶基，其余分子部分如本文下面所定义。

在其它方面，本发明包括式(I)化合物及式(I)化合物的制备方法，以及使用式(I)化合物检测和成像PSMA呈递细胞及包含PSMA呈递细胞的组织的方法。

前文中仅概述了本发明的某些方面，而并非意图限制。在下文中提供了对本发明多个方面和实施方式的更广泛和完整的描述。所有专利、专利申请和公开出版物在此通过引用以其整体并入，但需要说明的是在任何矛盾或不一致的情况中本公开将替代(supersede)或优先于通过引用并入本文的在先专利、专利公开和公开出版物。

附图说明

图1显示了CTT1054的pH 6溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。

图2显示了CTT1297的pH 6溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。

图3显示了CTT1297的pH 5溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。

图4显示了CTT1297的pH 4溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。

图5显示了CTT1297的pH 3溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。

图6显示了CTT1297的pH 2溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。

图7显示了CTT1000的pH 4.5溶液从0到8小时每间隔1小时的³¹P NMR谱图。