[发明专利]高药物载量的丁丙诺啡微球和生产其的方法

说明书

具有高药物载量的持续释放微球配制剂可以由连续水包油乳液过程形成如下：将有机分散相与含水连续相合并。分散相可以包括包囊聚合物，主要溶剂比如二氯甲烷，药学上有效量的活性剂、其具有相对分散相的溶解度，和共溶剂比如苯甲醇、其能够增加活性剂相对分散相的溶解度。连续相可以包括聚乙烯醇和水的水溶液。

有关申请

本申请要求于2013年3月15日提交的U.S.专利申请No.13/837,181的优先权。

技术领域

本公开涉及具有改善或增加的药物载量和低初始迸发释放的丁丙诺啡微球配制剂，和产生其的方法。特别地，本公开涉及通过改善活性剂比如丁丙诺啡相对微球形成过程的分散相的溶解度来有效制备具有高药物载量的持续释放微球的方法以及制备具有变化的药物释放持续时间的丁丙诺啡微球配制剂的方法。

背景技术

丁丙诺啡是麻醉成瘾的已知治疗剂和可以用来治疗其它病症比如精神病障碍，抑郁和精神分裂症。丁丙诺啡一般以舌下片剂(可商购为Suboxone)给予来治疗成瘾。然而，通过该途径来长期保持治疗是有问题的，原因在于其在每次给药之后由于药物血浆浓度的陡峭上升和下降而带来戒断症状。患者依从性和滥用可能也是该治疗方法的缺点。

丁丙诺啡的其它已知递送方法包括透皮贴剂，芝麻油基配制剂，生物可降解和非生物可降解的植入物–其给予能够是疼痛的，原因在于它们需要在植入位点局部麻醉。持续释放可注射微球配制剂会保持稳定的血浆浓度，预防戒断症状。

含丁丙诺啡的可注射聚合物溶液已开发用来提供持续释放丁丙诺啡。在注射时，溶剂从注射位置扩散，使得含丁丙诺啡的聚合物基质以受控速率释放药物。然而，鉴于International Conference on Harmonisation of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH)和U.S.PharmacopeialConvention，所用的溶剂比如N-甲基吡咯烷酮，在该系统中有毒性。

虽然数种方法已用来实现持续释放可注射配制剂，但是微球具有过低而无商业活力的药物载量-小于约2％，其用额外的聚合物包衣制备、带来制备困难，包括毒性溶剂；或者不提供所希望的持续释放长度。希望的是：制备商业上可接受的可注射持续释放微球配制剂，其具有高药物载量和低初始迸发释放。

发明概要

制备具有高丁丙诺啡药物载量的持续释放微球配制剂的方法包括提供分散相：将包囊聚合物，主要溶剂，药学上有效量的具有相对分散相的溶解度的丁丙诺啡，和能够增加丁丙诺啡相对分散相的溶解度的共溶剂混合；提供包含水溶液的连续相；将分散相与连续相混合；和制备适宜递送至患者的药学上可接受的微球悬浮液配制剂。

在又一实施方式中，用于注射入患者中的持续释放微球配制剂通过包括下述的步骤制备：提供包含包囊聚合物、至少一种溶剂和药学上有效量的丁丙诺啡的分散相；和提供包含水溶液的连续相；将分散相与连续相混合；和制备适宜递送至患者的药学上可接受的微球配制剂。在该实施方式中，微球配制剂可以具有约35％至约55％的药物载量和初始迸发释放率，其在初始释放阶段引起的丁丙诺啡浓度不大于在持续释放阶段期间观察到的丁丙诺啡最高浓度的两倍。

此外，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约1个月、但是小于2个月内实质上从微球配制剂释放。在又一实施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约2个月、但是小于3个月内实质上从微球配制剂释放。并且，在又一实施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约3个月、但是小于9个月内实质上从微球配制剂释放。

附图说明