[发明专利]表达人源化主要组织相容性复合物的小鼠

权利要求书

1.一种生成基因修饰的非人动物的方法，所述方法包括修饰非人动物使其在内源性非人源MHC基因座包含：

编码人源/非人源嵌合MHC I多肽的第一核苷酸序列，其中所述嵌合MHC I多肽的人源部分包含人MHC I多肽的α1、α2和α3域，并且其中所述嵌合MHC I多肽的非人源部分包含内源性非人源MHC I多肽的跨膜和胞质域，

编码人源/非人源嵌合MHC IIα多肽的第二核苷酸序列，其中所述人源/非人源嵌合MHCIIα多肽的人源部分包含人MHC IIα多肽的α1和α2域，并且其中所述人源/非人源嵌合MHCIIα多肽的非人源部分包含内源性非人源MHC IIα多肽的跨膜和胞质域，和

编码人源/非人源嵌合MHC IIβ多肽的第三核苷酸序列，其中所述人源/非人源嵌合MHCIIβ多肽的人源部分包含人MHC IIβ多肽的β1和β2域，并且其中所述人源/非人源嵌合MHCIIβ多肽的非人源部分包含内源性非人源MHC IIβ多肽的跨膜和胞质域，

其中所述非人动物表达来自其内源性非人源MHC基因座的人源/非人源嵌合MHC I和MHC II蛋白。

2.权利要求1所述方法，其中所述非人动物不表达来自所述内源性非人源MHC基因座的功能性内源性MHC I、IIα和/或IIβ多肽，所述内源性非人源MHC基因座包含所述第一、第二和第三核苷酸序列。

3.权利要求1所述方法，其中所述第一核苷酸序列位于所述内源性非人源MHC I基因座，所述第二核苷酸序列位于所述内源性非人源MHC IIα基因座，并且所述第三核苷酸序列位于所述内源性非人源MHC IIβ基因座。

4.权利要求1所述方法，其中所述第一、第二和/或第三核苷酸序列可操作地连接至内源性非人源调控元件。

5.权利要求1所述方法，其中所述人MHC I多肽选自由以下构成的组：HLA-A、HLA-B和HLA-C。

6.权利要求1所述方法，在内源性非人源β2微球蛋白基因座另外包含编码人源或人源化β2微球蛋白多肽的核苷酸序列，其中所述非人动物表达所述人源或人源化β2微球蛋白多肽。

7.权利要求1所述的方法，其中所述第一核苷酸序列可操作地连接至内源性非人源MHCI启动子和调控元件，所述第二核苷酸序列可操作地连接至内源性非人源MHC IIα启动子和调控元件，并且所述第三核苷酸序列可操作地连接至内源性非人源MHC IIβ启动子和调控元件。

8.权利要求1所述的方法，其中所述人源/非人嵌合MHC IIα多肽的人源部分由选自下组的人HLA IIα链基因编码：HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP的α链基因，并且其中所述人源/非人嵌合MHC IIβ多肽的人源部分由选自下组的人HLA IIβ链基因编码：HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP的β链基因。

9.权利要求8所述的方法，其中所述人源/非人源嵌合MHC IIα和β多肽的人源部分分别由人HLA-DRα和β链基因编码。

10.权利要求1-9任意一项所述的方法，其中所述非人动物是啮齿动物。

11.权利要求10所述的方法，其中所述啮齿动物是小鼠或大鼠。

12.权利要求11所述的方法，其中所述啮齿动物是小鼠。

13.权利要求12所述的方法，其中所述第一核苷酸序列编码人/小鼠嵌合MHC I多肽，并且其中所述嵌合MHC I多肽的小鼠部分由选自下组的小鼠MHC I基因编码：H-2K基因、H-2D基因或H-2L基因。

14.权利要求13所述的方法，其中所述嵌合MHC I多肽的小鼠部分由小鼠H-2K基因编码。