[发明专利]包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法

说明书

组合物，其包含2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐，甘油三酯，和表面活性剂；以及它们的使用方法。本发明还涉及自乳化药物递送系统，例如SEDDS、SMEDDS或SNEDDS，其包含2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸。

本申请请求保护于2013年2月28日提交的美国临时申请号61/770,646的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明总体上涉及组合物，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐，甘油三酯，和表面活性剂；以及它们的使用方法。更具体地，本发明涉及组合物，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸，甘油三酯，和表面活性剂；以及它们的使用方法。本发明还涉及自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其包含2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐，甘油三酯，和表面活性剂。

背景技术

长链ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA)被公认地用于治疗高甘油三酯血症(HTG)并对与慢性心脏病有关的其他危险因素(例如高血压和血栓前状态(prothrombotic state))具有有益的效果。Ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA)也可以调节免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。此外，ω-3脂肪酸通常耐受性良好，不会引起严重的副作用。但是，由于其对其他心血管危险因素的生物学效应(例如降低LDL-胆固醇)有限，因此需要研发具有改善的生物学效应的新的ω-3脂肪酸衍生物。Rossmeisl及其同事已经研究了ω-3脂肪酸衍生物(例如α-取代的EPA和DHA衍生物)的生物学效应。参见Rossmeisl等人(Obesity(2009)17:1023-1031)。

国际专利申请公开号WO 2010/128401公开，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸有利地影响了脂质的性质并抑制APOE*3Leiden.CETP转基因小鼠模型中动脉粥样硬化的发展。具体地，相比于对照，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸降低了总胆固醇并增加了HDL胆固醇。其相比于对照，还降低了大动脉中动脉粥样硬化病变的区域。那些结果证明，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸及其衍生物可用于预防或治疗各种病症，例如炎症、高血脂的病症、肥胖症、脂肪肝病、动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症。请参阅WO 2010/128401第54-58页和WO2012/059818第14-16页，其中描述了2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸的生物学试验以及其中提及的相应的图。

为了在预防或治疗方案中有效，该活性成分，2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸、其酯衍生物或其药学上可接受的盐必须达到其生物靶点。但是证据表明，该靶向作用由于体内使长链脂肪酸和醇互相转换的酶而变得复杂。此外，脂肪酸分子的羧酸官能团靶向细胞结合(cellular binding)，但是这种离子化基团可能阻碍该分子穿过细胞膜，例如肠壁的细胞膜。因此，通常将羧酸官能团保护为酯，然后该酯被血浆酶水解。这个过程在血液中可能不会非常迅速地出现且可能主要发生在肝脏，从而阻碍该活性成分到达其细胞靶点。

理论上，制剂会帮助或支持活性药物成分(API)到达其靶器官，在此情况下是肝脏，并且还由于增加门静脉摄取而提高API的生物利用度并改善其药代动力学性质，从而由于较低的全身性暴露导致API改善的效益-风险性质并因此降低全身性不良事件的风险。