[发明专利]含有改性瓜尔胶的药物软明胶胶囊剂型

说明书

药物软明胶胶囊剂型，其包括(a)壳，其包含明胶；和(b)填充物，其包含至少一种活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶。所述药物软明胶胶囊剂型在贮存之后保持其壳完整性(硬度)和填充粘度。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请No.61/794,906 的利益，将其全部内容通过引用并入本文。

发明背景

发明领域

本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，其可以有利地用于阴道给药在粘膜-粘合性(muco-adhesively)增强的胶囊填充物中的可药用活性成分。本发明的软明胶胶囊剂型经贮存时间后保持其壳完整性(硬度)和填充粘度。

相关技术的说明

软明胶药物配制物具有一些优点，比如它们易于吞服，它们掩蔽了气味和使人不愉快的味道，且一旦吞服，它们很快地释放它们的内含物。然而，已知软明胶胶囊在贮存期间溶出度降低，其最终可以阻止或有害地影响药物释放。溶出度的降低通常归于胶囊壳中明胶的交联，导致薄膜形成。可以通过各种技术，比如在具有低级过氧化物和醛的胶囊填充物中使用赋形剂或者使用不易于薄膜形成以使交联剂的形成最小化的明胶等级，以使薄膜形成最小化。例如，通过在氮气下贮存填充物，控制制备环境的温度和湿度，使加热过程的温度和热暴露时间最小化，测定赋形剂的甲醛或低分子量醛水平，和使用耐水和/ 或耐光包装，也可以使制备方法最优化。

申请人发现即使当采用多种步骤使薄膜形成最小化时，含有在填充物中的离子组分比如聚丙烯酸的软明胶胶囊在贮存后可显示出不稳定的溶出特性。据信，不受理论的束缚，软明胶胶囊的填充物中包含的聚丙烯酸与壳中的明胶相互作用，抑制破裂且因此改变溶出特性。因此，提供在填充物中应用非离子组分以避免贮存后不稳定的溶出特性的软明胶胶囊剂型可能是有利的。

使用软明胶胶囊阴道给药可药用活性成分不仅需要经贮存时间稳定的溶出特性，而且需要包含随时间推移保持一致粘性且具有粘膜- 粘合性质的可药用活性成分的填充物，所述粘膜-粘合性质能确保一致且有效地将活性成分应用至阴道腔的粘膜壁。

因此，有利地是提供药物软明胶胶囊剂型，其不包含离子组分，但是其可以递送在粘膜-粘合性增强的填充物中的低剂量药物比如雌激素，同时保持其壳完整性(硬度)和填充粘度，即使在该胶囊已经贮存超过一年，优选地18个月，或更优选地两年。

发明简述

本发明涉及药物软明胶胶囊剂型，包含：(a)壳，包含明胶和增塑剂；和(b)填充物，包含至少一种可药用活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶。所述药物软明胶胶囊剂型在贮存后保持其壳完整性(硬度)，并且包括经贮存时保持其粘度的有利的凝胶基质填充物。

在一个实施方案中，本发明的药物软明胶胶囊剂型用于阴道给药。在又另一个实施方案中，改性瓜尔胶为羟丙基瓜尔胶。

本发明的另一个实施方案是药物软明胶胶囊剂型，包含：(a)壳，包含明胶和增塑剂；和(b)填充物，包含至少一种可药用活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶，其中经约-1.0至约1.0的log剪切率，所述填充物在包封之后具有的log粘度大于在包封之前所述填充物的 log粘度的约1至约2倍。在一个实施方案中，所述填充物为亲水性凝胶的形式，并且该亲水性凝胶是在填充物包封之后原位形式的。

附图说明

图1为描绘在向填充物中加入10％和20％水的90％PEG 400:10％PEG 3350配制物的流变学曲线的图。

图2为描绘在向填充物中加入10％和20％水的普通瓜尔胶配制物的流变学曲线的图。

图3为描绘在向填充物中加入10％、20％和30％水的改性瓜尔胶配制物的流变学曲线的图。

图4为描绘水含量对于含或不含改性瓜尔胶的配制物的粘合度的影响的图。