[发明专利]手性犬尿氨酸化合物和中间体的合成

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785,815的优先权，其公开通过全部引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于合成化合物的方法，其中，化合物包括手性犬尿氨酸化合物其合成的中间体和相关化合物。

背景技术

犬尿酸是一种与抗惊厥和神经保护性能代谢相关的脑成分(Stone,T.W.；Pharmacol.Rev.1993,45,309-379)。已经对犬尿酸和其犬尿氨酸前体的各种衍生物的生物活性进行了研究(Camacho,E.etal.J.Med.Chem.2002,45,263-274；Varasi,M.etal.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21；Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。犬尿氨酸化合物在体内转化为犬尿酸。Merrell制药公司的美国专利第5,547,991号描述了制备4,6-二取代的色氨酸衍生物的方法以及它们作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的用途。

对于g数量的L-4-氯代犬尿氨酸，使用Salituro等人所描述的L-4-氯代犬尿氨酸的对映选择性合成(Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。这种合成由于诸如三甲基氯化锡、氢化钠和叔丁基锂的试剂的使用和某些构造块的可得性差导致商业制造规模上的按比例扩大是不切实际的。

4-氯代犬尿氨酸的消旋合成报道于Varasi,etal.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21。然而，通过非对映体盐的结晶的用于分离对映体的实验均未成功，由于低溶解度，通过制备高效液相层析(HPLC)的分离也基本上没有成功。

需要使用市售试剂合成包括手性犬尿氨酸、其合成中的中间体和相关化合物的化合物的方便合成，它不需要使用有毒的或高反应性的试剂或昂贵的纯化技术。需要适于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度生产化合物的合成方法，化合物包括手性犬尿氨酸、其合成中的中间体和相关化合物。

本文引用的所有的出版物、专利和专利申请在此通过全部引用并入本文用于所有目的。

发明内容

提供了用于合成化合物的方法，化合物包括手性犬尿氨酸化合物、其合成中的中间体和相关化合物。在一个具体实施例中，提供了用于合成L-4-氯代犬尿氨酸的方法。在某些实施例中，该合成有利地使用了市售试剂并避免了使用有毒的或高反应性的试剂或昂贵的纯化技术。在某些实施例中，提供了适用于大规模制备并且适用于以高化学纯度和高手性纯度生产手性犬尿氨酸的合成方法。

在一个实施例中，本公开提供了制备式IVb的手性色氨酸化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：

其中R是卤素；和

其中R’选自烷基和取代的烷基组成的组；

该方法包括：

a)用手性催化剂对映选择性氢化式IIIb的不饱和色氨酸化合物，以得到式IVb的手性色氨酸化合物：

在一些实施例中，R’是选自下组的烷基：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，新戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基。在其他实施例中，R是选自下组的卤素：氟，氯，溴和碘。在其他实施例中，手性催化剂包括手性铑催化剂。在其他实施例中，手性铑催化剂包含手性膦配体和铑。在其他实施例中，手性膦配体是DuanPhos的对映体或DuPhos的对映体。在其他实施例中，手性膦配体是DuanPhos的对映体。在其他实施例中，式IVb的手性色氨酸化合物为(S)-乙基2-乙酰胺基-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸酯。

在另一个实施例中，本公开提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：

其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；且

其中n＝0-4；

该方法包括：

a)在合适的溶剂中的合适的酸酐化合物的存在下，将式II的吲哚醛化合物与式IIa的乙酰胺基丙二酸酯偶联，以得到式IIIa的不饱和色氨酸化合物：

其中R’选自烷基和取代的烷基组成的组；