[发明专利]二羧酸化合物在审
申请号: | 201480022830.2 | 申请日: | 2014-04-23 |
公开(公告)号: | CN105121405A | 公开(公告)日: | 2015-12-02 |
发明(设计)人: | 宇都芳一;加藤干雄;高桥秀典;小川泰之;岩本理;河野纮子;青木一真 | 申请(专利权)人: | 第一三共株式会社 |
主分类号: | C07C311/20 | 分类号: | C07C311/20;A61K31/196;A61K31/40;A61K31/451;A61K31/4545;A61P3/00;A61P7/00;C07D213/75;C07D213/82;C07D295/14 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人: | 翟建伟;万雪松 |
地址: | 日本*** | 国省代码: | 日本;JP |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 二羧酸 化合物 | ||
技术领域
本发明涉及可用于预防或治疗高磷酸盐血症或与高磷酸盐血症相关的疾病的化合物或其药理上可接受的盐。
背景技术
磷以各种形式存在于生物体内,作为对于机体重要的构成要素,诸如DNA、RNA或骨,且在生命维持活动中扮演重要的角色。
磷酸主要通过消化道从食物中以无机磷的形式吸收,其然后通过肾脏以尿液形式消除(非专利文献1)。
磷通过消化道的吸收,其通过肾脏的消除,和其从骨的吸收和/或代谢受维生素D、副甲状腺激素(PTH)等的作用控制,并且因此,磷的血液水平维持恒定。
在肾衰竭的情况下,在大多数情况下由于磷酸从肾的消除降低,发展其中磷的血液水平显示极高值的高磷酸盐血症。过量的磷酸与血钙结合,其在心血管系统中引起异位性钙化(ectopiccalcification),使得其似乎变为心血管疾病诸如心肌梗塞的危险因素(非专利文献2)。
此外,高磷酸盐血症继发性地引起低钙血症,并且在补偿中,发展了特征在于血液PTH水平上升的副甲状腺机能亢进症。这也变为发展肾性骨营养不良(renalosteodystrophy)的主要因素。如上述,慢性肾衰竭患者中的高磷酸盐血症由于骨折、骨痛等而降低患者的QOL,且同时,其变为慢性肾衰竭患者的死亡的主要因素。
现在,作为高磷酸盐血症的治疗药,使用吸收消化道中的磷酸、从而抑制其吸收的磷酸盐吸附药,以及除了饮食限制。作为口服吸附药,已经使用各种药物诸如钙制剂(沉淀碳酸钙等)、聚合物制剂(盐酸司维拉姆(sevelamerhydrochloride))和金属盐制剂(氢氧化铝和碳酸镧)。指出各个药剂具有问题。
关于钙制剂,已经表明由于高钙血症而促进血管钙化(非专利文献3),并且聚合物制剂,在以每天几克的剂量施用引起的药物遵从性(medicationcompliance)和消化症状诸如便秘和/或腹泻的方面,是有问题的(非专利文献4)。
另外,关于金属盐制剂,指出了在体内蓄积的风险(非专利文献5)。因此,还没有开发足够的高磷酸盐血症的治疗药。
已经报道,小肠上皮细胞中表达的钠依赖性磷酸盐转运蛋白在通过消化道吸收无机磷酸盐中扮演重要的角色(非专利文献6)。预期特异性地抑制磷酸盐的主动转运的化合物,与口服吸附药相比,可更有效地抑制磷通过消化道的吸收,并且预期其可以改善已经是口服吸附药的问题的药物遵从性,并且可以解决问题诸如消化症状和蓄积。
在上述情形下,已经期望开发用于预防或治疗高磷酸盐血症或与高磷酸盐血症相关的疾病的新制剂。
WO2011/136269中描述的化合物与本发明的化合物相关。然而,该化合物与本发明的化合物在必需部分结构的方面不同。
引文列表
专利文献
专利文献1:WO2011/136269
非专利文献
。
发明概述
技术问题
本发明的目标是提供可用作用于预防和治疗高磷酸盐血症的活性成分的化合物或其药理上可接受的盐。
问题的解决方案
本发明人已经进行了深入研究,目的在于开发可用作用于预防和治疗高磷酸盐血症的活性成分的化合物。作为结果,本发明人已经完成了本发明。具体地,下面描述本发明。
[1]由通式(I)代表的化合物或其药理上可接受的盐:
其中,各取代基如下定义:
R1:C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、或C3-6环烷基C1-6烷基,
R2:氢原子或卤素基团
R3:氢原子、卤素基团、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、饱和环状氨基、二烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、或烷氧基,
A:C3-6环烷基环,
X:CH或N,
Y:CH或N,
Z:CH或N,且
n:选自1、2、3、或4的整数。
[2]根据[1]的化合物或其药理上可接受的盐,其中由通式(I)代表的化合物是由通式(I’)代表的化合物:
。
[3]根据上述[1]或[2]的化合物或其药理上可接受的盐,其中R1代表甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
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