[发明专利]使用多重细胞信号传导途径活性的治疗应答的医学预后和预测

说明书

本申请涉及用于测定风险得分的方法，所述风险得分指示临床事件将在某一时间段内发生的风险。风险得分至少部分基于受试者的组织和/或细胞和/或体液中的两个或更多个细胞信号传导途径的推断活性组合。细胞信号传导途径包含Wnt途径、ER途径、HH途径和/或AR途径。风险得分这样进行限定，使得临床事件将在某一时间段内发生的所示风险随着P_ER增加而减少，并且随着max（P_Wnt、P_HH）增加而增加，其中P_ER、P_Wnt和P_HH分别指示ER途径、Wnt途径和HH途径的推断活性。

发明领域

本文描述的主题主要涉及生物信息学、基因组处理领域、蛋白质组学处理领域和相关领域。

发明背景

基因组和蛋白质组学分析已基本实现，且提出医学领域例如肿瘤学中的临床应用的潜在希望，其中多种癌症已知与基因组突变/变异/异常甲基化模式的特异性组合和/或特异性基因的高或低表达水平相关，所述特异性基因在癌症的生长和进化例如细胞增殖和转移中起作用。例如，Wnt信号传导途径影响细胞增殖的调节，并且是高度调节的。由于调节丧失导致的高Wnt途径活性已与癌症关联，在所述癌症中有恶性结肠肿瘤。虽然不限于任何具体操作理论，但认为恶性肿瘤细胞中的Wnt途径失调导致高Wnt途径活性，其依次又引起恶性结肠细胞的细胞增殖，即结肠癌的传播。另一方面，例如在骨质疏松症的情况下，异常低的途径活性也可能是有利的。在健康和疾病中的细胞分裂、功能和/或分化中起相似作用的其他途径是细胞信号传导途径（例如ER、PR、AR、PPAR、GR、VitD、TGFbeta、Notch、Hedgehog、FGF、NFκB、VEGF和PDGF）。

获得基因组和蛋白组学数据的技术在临床背景下已变得容易获得。例如，通过微阵列的测量常规用于评价基因表达水平、蛋白质水平、甲基化等等。自动化的基因测序允许DNA和mRNA中的遗传变异/突变/异常甲基化模式的成本有效的鉴定。在基因测序期间的mRNA水平的定量评价带来作为用于评价基因表达水平的临床工具的希望。

治疗学家例如肿瘤科医生的主要挑战之一是对患者的预后作出有根据的猜测，因为这种信息影响治疗选择。基于个别患者癌症组织样品的基因组学、转录组学和蛋白质组学（以及其他“组学”）分析，提供了可以潜在地促成患者的预后评价的信息。然而，解释这些复杂数据以提取有关临床信息已证明为挑战，在很大程度上仍是未解决的。患者预后可以以几种方法以定量方式得到指示，如例如：“复发时间”、或“转移时间”、或“存活时间”、或“由于疾病或治疗的死亡风险”。

发明概述

本发明提供了如本文公开的新的和改良的方法和仪器。

依照本发明的主要方面，上述问题通过用于测定风险得分的具体方法得到解决，所述风险得分指示临床事件将在某一时间段内发生的风险，所述方法即包括下述的方法：

至少基于在受试者的组织和/或细胞和/或体液的提取样品中测量的细胞信号传导途径的一种或多种靶基因的表达水平，推断受试者的组织和/或细胞和/或体液中的两个或更多个细胞信号传导途径的活性，和

测定指示临床事件将在某一时间段内发生的风险的风险得分，其中所述风险得分至少部分基于推断活性的组合，

其中所述细胞信号传导途径包含Wnt途径、ER（雌激素受体）途径、HH（Hedgehog）途径和/或AR（雄激素受体）途径，