[发明专利]大环的盐可诱导的激酶抑制剂

权利要求书

1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，用于诊断、预防和/或治疗SIK-激酶相关疾病，

其中

A₁和A₂选自C和N；其中当A₁是C时，则A₂是N；且其中当A₂是C时，则A₁是N；

R₁和R₄₁的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-NR₉R₁₀、-(C＝O)-R₄、-(C＝S)-R₄、-SO₂-R₄、-CN、-NR₉-SO₂-R₄、-C_3-6环烷基、-Ar₇和-Het₁；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR₁₁R₁₂、-O-C_1-6烷基和-S-C_1-6烷基的取代基取代；

R₂选自-H、-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-(C＝O)-C_1-6烷基、-(C＝S)-C_1-6烷基、-(C＝O)-O-C_1-6烷基、-(C＝S)-O-C_1-6烷基、-(C＝O)-NR₂₇R₂₈、-(C＝S)-NR₂₇R₂₈、-C_3-6环烷基、-Het₃、-Ar₂、-(C＝O)-Het₃、-(C＝S)-Het₃、-(C＝O)-Ar₂、-(C＝S)-Ar₂、-(C＝O)-C_3-6环烷基、-(C＝S)-C_3-6环烷基和-SO₂-C_1-6烷基；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-Het₃、-Ar₂和-NR₁₃R₁₄的取代基取代；

R₃选自-H、-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-(C＝O)-C_1-6烷基、-(C＝S)-C_1-6烷基、-(C＝O)-O-C_1-6烷基、-(C＝S)-O-C_1-6烷基、-(C＝O)-NR₂₉R₃₀、-(C＝S)-NR₂₉R₃₀、-C_3-6环烷基、-Het₂、-Ar₃、-(C＝O)-Het₂、-(C＝S)-Het₂、-(C＝O)-Ar₃、-(C＝S)-Ar₃、-(C＝O)-C_3-6环烷基、-(C＝S)-C_3-6环烷基和-SO₂-C_1-6烷基；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-Het₂、-Ar₃和-NR₁₅R₁₆的取代基取代；

R₄独立地选自-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-NR₁₇R₁₈、-C_3-6环烷基、-Ar₈和-Het₄；

R₅和R₇的每个独立地选自-H、-OH、-卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-Het₉、-Ar₁、-C_3-6环烷基、-SO₂-Ar₁、-SO₂、-SO₂-C_1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C_1-6烷基、-(C＝S)、-(C＝S)-C_1-6烷基、-O-(C＝O)-C_1-6烷基、-O-(C＝S)-C_1-6烷基、-(C＝O)-O-C_1-6烷基和-(C＝S)-O-C_1-6烷基；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-Ar₁、-Het₉和-NR₂₃R₂₄的取代基取代；

R₆选自-C_1-6烷基、-SO₂、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-C_3-6环烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C_1-6烷基、-(C＝O)-C_2-6烯基、-(C＝O)-O-C_1-6烷基、-(C＝O)-Het₆、-(C＝O)-Ar₆、-(C＝O)-C_3-6环烷基、-(C＝O)-NR₃₁R₃₂、-(C＝O)-NR₃₁-(C＝O)-R₃₂、-(C＝S)、-(C＝S)-C_1-6烷基、-(C＝S)-C_2-6烯基、-(C＝S)-O-C_1-6烷基、-(C＝S)-Het₆、-(C＝S)-Ar₆、-(C＝S)-C_3-6环烷基、-(C＝S)-NR₃₁R₃₂、-(C＝S)-NR₃₁-(C＝S)-R₃₂、-Het₆、-Ar₆和-C_3-6环烷基；

其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自＝O、-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-Het₆、-Ar₆、-NR₂₅R₂₆、-(C＝O)-NR₂₅R₂₆、-NR₃₃(C＝O)-NR₂₅R₂₆、-(C＝S)-NR₂₅R₂₆和-NR₃₃(C＝S)-NR₂₅R₂₆的取代基取代；且

其中所述-C_3-6环烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-C_1-6烷基、＝O、-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-Het₁₂、-Ar₁₁和-NR₅₃R₅₄、-(C＝O)-NR₅₃R₅₄、-NR₅₅(C＝O)-NR₅₃R₅₄、-(C＝S)-NR₅₃R₅₄和-NR₅₅(C＝S)-NR₅₃R₅₄的取代基取代；

R₈选自-NR₃₄-(C＝O)-R₃₅、-NR₃₄-(C＝S)-R₃₅、-NR₃₆-(C＝O)-NR₃₄R₃₅、-NR₃₆-(C＝S)-NR₃₄R₃₅、-NR₃₄-(SO₂)-R₃₅、-NR₃₄-(C＝O)-O-R₃₅、-NR₃₄-(C＝S)-O-R₃₅、-O-(C＝O)-NR₃₄R₃₅和-O-(C＝S)-NR₃₄R₃₅；

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₃、R₅₄和R₅₅的每个独立地选自-H、-卤素、＝O、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-Ar₅和-Het₇；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-Het₇、-Ar₅和-NR₅₁R₅₂的取代基取代；

R₅₁和R₅₂的每个独立地选自-H、-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-Ar₁₀和-Het₁₀；

R₄₂选自-H、-OH、-卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-NR₄₆R₄₇、-C_3-6环烷基、-Ar₉和-Het₈；

R₄₃选自-H、-C_1-6烷基和-C_3-6环烷基；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-Het₅、-C_3-6环烷基-Ar₄和-NR₄₄R₄₅的取代基取代；

A选自-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝N)-R₄₉-、-(SO₂)-、-SO₂-NR₅-、-(C＝O)-NR₅-、-(C＝S)-NR₅-、-NR₅-(C＝O)-NR₇-、-NR₅-(C＝S)-NR₇-、-NR₆-、-NR₅-(C＝O)-O-、-NR₅-(C＝S)-O-和-CHR₈-；

X₁选自-C_1-6烷基-、-O-C_1-6烷基-、-S-C_1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR₃-(C＝O)-、-C_1-6烷基-NR₃-、-NR₃-、-(C＝O)-、-NR₃-(C＝O)-NR₄₈-、-NR₃-C_1-6烷基-、-NR₃-SO₂-、-NR₃-(C＝O)-C_1-6烷基-、-(C＝O)-NR₃-C_1-6烷基-、-O-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-和-C_1-6烷基-NR₃-C_1-6烷基-；其中所述-C_1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-苯基和-NR₃₇R₃₈的取代基取代；

X₂选自-C_1-6烷基-、-O-C_1-6烷基-、-S-C_1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR₂-(C＝O)-、-C_1-6烷基-NR₂-、-NR₂-、-(C＝O)-、-NR₂-(C＝O)-NR₅₀-、-NR₂-C_1-6烷基-、-NR₂-SO₂-、-NR₂-(C＝O)-C_1-6烷基-、-(C＝O)-NR₂-C_1-6烷基-、-O-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-和-C_1-6烷基-NR₂-C_1-6烷基-；其中所述-C_1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-苯基和-NR₃₉R₄₀的取代基取代；

Y选自直接键、-CHR₄₂-、-O-、-S-和-NR₄₃-；

Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄、Ar₅、Ar₆、Ar₇、Ar₈、Ar₉、Ar₁₀和Ar₁₁的每个独立地是5-至10-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；所述Ar₁、Ar₂、Ar₃、Ar₄、Ar₅、Ar₆、Ar₇、Ar₈、Ar₉和Ar₁₀的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基和-NR₁₉R₂₀的取代基取代；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

Het₁、Het₂、Het₃、Het₄、Het₅、Het₆、Het₇、Het₈、Het₉、Het₁₀和Het₁₂的每个独立地是4-至10-元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子，其中所述Het₁、Het₂、Het₃、Het₄、Het₅、Het₆、Het₇、Het₈、Het₉、Het₁₀和Het₁₂的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C_1-6烷基和-NR₂₁R₂₂的取代基取代；其中所述-C_1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅的每个独立地选自C和N；且

m和n的每个独立地是1、2、3或4。