[发明专利]用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年3月14日提交的美国临时申请号61/781,197的权益和优先权，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本文描述的本发明涉及治疗呼吸道疾病，包括囊性纤维化。本文描述的本发明还涉及大环内酯类抗生素的吸入制剂。

背景和发明概述

细菌感染的治疗一直是药物研发的重要努力方向。对目前可用抗生素的细菌抗药性现象始终存在，因此，需要新的改善的化合物、药物制剂、治疗方法和治疗方案。另外，细菌感染本身存在于多种组织中，并且在许多情况下，这些组织对于成功治疗造成了特定挑战。例如，需要对呼吸系统的细菌感染(包括急性和慢性肺和支气管感染)的新的治疗。

许多抗生素不能取得有效用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病的充分高的肺浓度。例如，已经报道渗透到支气管分泌物中的氨基糖苷类很少，大体上仅为峰值血浆浓度的约12％(Rev.Infect.Dis.,3:67(1981))。另外，已经报道，由于高离子强度以及二价阳离子的存在，痰本身抑制氨基糖苷类的生物活性。(AdvancesinPediatricInfectionsDiseases,8:53(1993))。痰还含有与氨基糖苷类结合的粘蛋白糖蛋白和DNA。还报道，为了克服抑制活性，需要将痰中氨基糖苷类的浓度增加到特定靶病原体如铜绿假单胞杆菌(Pseudomonasaeruginosa)分离株的最小抑菌浓度的约10倍(J.Infect.Dis.,148:1069(1983))。

还已经报道，囊性纤维化(CF)的治疗特别困难，这是一种以肺组织的炎症和进行性破坏为特征的常见的遗传病。CF患者中肺的衰弱与由于病原菌如流感嗜血杆菌(H.influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureaus)和铜绿假单胞杆菌等引起的慢性支气管感染而产生的浓痰的累积相关。几乎所有患有CF的个体最终都死于呼吸衰竭。

由于某些抗生素如氨基糖苷类很难渗透到痰中以在痰中达到治疗浓度，所以需要高剂量的肠胃外施用。由于血清含有高氨基糖苷类浓度，这样的剂量方案增加了全身毒性(包括耳毒性和肾毒性)的风险。静脉内注射还可能增加患者的痛苦，并且需要住院治疗，这增加了治疗成本并且使患者暴露于潜在的其他感染。应理解的是，在感染期间，细菌可能主要存在于较小气道中，例如末端细支气管和呼吸性细支气管中，并且细菌可能主要在较大气道中繁殖。已经报道当通过吸入和其他支气管内途径施用阿奇霉素时，咽和肺中的半衰期太长，导致更高可能性产生抗性。

妥布霉素吸入性溶液剂是当前唯一经批准用于治疗CF患者中的细菌感染的气雾剂抗生素。已经报道以气雾剂施用妥布霉素降低了潜在的全身毒性。但是，还报道长期使用与多抗生素抗性铜绿假单胞杆菌菌株相关。因此，需要开发不同的治疗，包括用于治疗CF患者中的慢性肺感染的气雾剂抗生素种类。

已经出乎意料地发现，不同于阿奇霉素，本发明的含三唑的大环内酯类在咽和肺中具有最佳的半衰期，其允许治疗肺中疾病的效力并且具有低的形成抗性的潜力。还出乎意料地发现，本文所述含三唑的大环内酯类可通过吸入施用，包括鼻内吸入和经口吸入，以及其他鼻、鼻窦、呼吸道、肺和支气管途径。还出乎意料地发现，本文所述含三唑的大环内酯类表现出大的分布体积。

已经发现，本文所述大环内酯类可用于治疗呼吸道感染(RTI)。已经出乎意料的发现，在口服施用后，本文所述化合物还取得了出乎意料的高肺水平。因此，本文描述了用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病的方法，其中该方法包括向宿主动物施用或共施用一种或多种本文所述大环内酯类的步骤。大环内酯类可以通过多种途径施用，包括但不限于口服、肠胃外、吸入等施用途径。不受理论的约束，本文相信本文所述大环内酯类的实用性至少部分地是由于施用(包括口服施用和肠胃外施用)后出乎意料的高肺组织化合物水平。还出乎意料地发现，该化合物不需要通过吸入施用以取得有效的肺水平。

还已经发现本文所述大环内酯类可用于治疗和/或预防急性和慢性肺和支气管疾病，例如由细菌引起或加剧的疾病，该细菌包括发现于CF患者、慢性支气管炎和支气管扩张中的铜绿假单胞杆菌。已经发现本文所述大环内酯类具有强效抗炎活性，因此可用于治疗多种肺和支气管疾病如CF中的炎症部分。