[发明专利]2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸烷基酯类、HCV RNA-聚合酶NS5B的核苷抑制剂、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的取代的2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸烷基酯类、HCVRNA-聚合酶NS5B的核苷抑制剂、其作为HCVRNA-聚合酶NS5B抑制剂和在治疗病毒性疾病中的用途。这些化合物是RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂并且用作核苷HCVNS5B聚合酶抑制剂——治疗哺乳动物体的丙型肝炎的丙型肝炎病毒(HCV)复制的抑制剂。丙型肝炎病毒以及其它重要的人类病原体例如黄热病毒、西尼罗病毒、登革热病毒和肝炎GBV-C病毒属于黄病毒科(Flaviviridae)(黄病毒属)类。

背景技术

下列HCVNS5B聚合酶核苷抑制剂用作药物候选物的实例：美国Pharmaceut公司的PSI-7977(专利US07964580B2和US8334270B2)和Idenix公司的NM283(伐洛他滨)(USA)等[M.J.Sofia,D.Bao,W.Chang,J.Du,D.Nagarathnam,S.Rachakonda,P.G.Reddy,B.S.Ross,P.Wang,H.-R.Zhang,S.Bansal,C.Espiritu,M.Keilman,A.M.Lam,H.M.M.Steuer,CongrongNiu,M.J.Otto,P.A.Furman.Discoveryofaβ-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-β-C-methyluridineNucleotideProdrug(PSI-7977)fortheTreatmentofHepatitisCVirusJ.Med.Chem.2010,53,7202-7218]。

最为得到研发的药物候选物是核苷HCVNS5B聚合酶抑制剂((S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(PSI-7977)。GileadSciences使用PSI-7977-聚合酶抑制剂的核苷酸类似物进行治疗1、2和3的HCV基因型中的临床试验。

根据以欧洲会议有关肝病给出的临床研究的中间数据，GileadSciencesInc公司的实验制剂GS-7977与达卡他韦(Daclatasvir)(Bristol-MyersSquibbCo)一起在100％患有丙型肝炎的患者中得到了阳性结果，所述患者预先未使用所述制剂治疗。重要的是在不使用干扰素的情况下得到了所述结果，而干扰素存在许多副作用，有时使患者中断或推迟治疗，而利巴韦林的治疗通常是最传统的治疗顺序的组成部分。