[发明专利]氟尼缩松的局部组合物及治疗方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的且标题为“氟尼缩松的局部组合物及治疗方法(TopicalCompositionsofFlunisolideandMethodsofTreatment)”的第303KOL2013号印度专利申请的优先权，其公开内容为了所有目的通过引用并入本文中。

发明背景

局部皮质类固醇用于其抗炎作用、止痒作用和血管收缩作用。氟尼缩松是抗炎糖皮质类固醇(6α-氟-11β,21-二羟基-16α,17α-(异亚丙基二氧)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)的通用名称，其具有以下化学结构：

在典型的测试系统中，氟尼缩松表现出显著的抗炎活性。它是皮质类固醇，其在动物抗炎试验中超过皮质醇的有效性数百倍，以及在由McKenzie皮肤褪色测试所确定的抗炎效果中超过地塞米松的有效数百倍。已显示皮质类固醇具有广泛的抑制炎症细胞和炎症介质的释放的抗炎效果。据推测，这些抗炎作用对氟尼缩松在哮喘中控制症状和改善肺功能的功效上起重要作用。

在第3,126,375号美国专利中描述了氟尼缩松的合成和抗炎用途，其通过引用并入本文中。通过引用并入的第4,933,168号美国专利公开了氟尼缩松的半水合物形式和包含半水合物形式的氟尼缩松的气溶胶组合物，其用于治疗诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎的呼吸道疾病，以及应答于通过适当类固醇的治疗的其他疾病。

通过引用并入的第4,427,670号美国专利涉及包含氟尼缩松、磷脂以及丁基羟基苯甲醚(BHA)和二丁甲苯酚(BHT)中的至少一种的皮肤制剂，以使所述制剂具有长时间的稳定性。通过引用并入的第0173478号欧洲专利公开了用于皮肤治疗的局部组合物，其包含与n-6或n-3系列的必需脂肪酸(EFA)或等效的多元不饱和脂肪酸相结合的抗炎糖皮质激素，例如氟尼缩松。

诸如银屑病、痤疮、皮炎、湿疹和苔癣的皮肤疾病经常伴随有炎症，其可以由多种通过诸如淋巴细胞、巨噬细胞的炎症细胞分泌的炎症性细胞因子介导，以及由多种诸如组胺、缓激肽、血清素、前列腺素、凝血噁烷、白细胞三烯和血小板活化因子的局部或区域作用的物质来介导。局部的含皮质类固醇的皮肤制剂已经广泛用于治疗此类皮肤病。

但是，本领域仍然需要更有效且稳定的药物组合物，用于治疗皮肤疾病和疾病状况，例如银屑病、皮炎、痤疮、湿疹、创伤、烧伤、吸烟/尼古丁引起的损伤、阳光引起的损伤和过早老化，以及其他由炎症造成组织损伤的疾病状况。本发明满足了这种需求和其他需求。

发明概述

本文提供了通过向对象施用包含治疗有效量的氟尼缩松或其盐的局部组合物用于治疗对象的皮肤疾病状况的组合物及方法。使用本文公开的组合物及方法治疗的皮肤疾病状况的非限制性实例包括，但不限于，皮脂溢性皮炎或特应性皮炎、局限性神经性皮炎、肛门与生殖道瘙痒症、银屑病、湿疹、晚期过敏性接触性皮炎、干燥症的炎症阶段、痤疮、创伤、烧伤、吸烟/尼古丁引起的损伤、阳光引起的损伤和过早老化，以及其他由炎症造成组织损伤的疾病状况。

在一些实施方案中，将局部组合物直接置于皮肤疾病状况的部位。重要的是，已经发现本发明的局部组合物几乎没有产生对氟尼缩松系统暴露。因此，在一些实施方案中，组合物的施用未产生基本上系统暴露，即，对氟尼缩松系统暴露是低的。在其他实施方案中，局部组合物未产生氟尼缩松的系统暴露。

在一些实施方案中，局部组合物中的氟尼缩松是无水形式，即无水氟尼缩松。在其他实施方案中，局部组合物中的氟尼缩松是半水合物形式，即氟尼缩松半水合物。在一些实施方案中，局部组合物中的氟尼缩松基本上溶解，即多于90％的氟尼缩松溶解。

在一些实施方案中，局部组合物是乳液、凝胶、乳膏剂、油、软膏、糊剂、喷雾剂或洗剂。在一些实施方案中，局部组合物是乳膏剂。在一些实施方案中，乳膏剂是具有约0.1μm至约100μm的平均液滴直径的乳膏剂乳液。在一些实施方案中，组合物是微乳液或纳米乳液形式，有助于溶解氟尼缩松，尤其是当所得到的组合物是乳膏剂形式时。

在一些实施方案中，局部氟尼缩松组合物包含一种或多种增溶剂、乳化剂、软化剂、防腐剂、湿润剂、保湿剂、遮光剂、增稠剂、pH调节剂及其组合。