[发明专利]使用所测分析物改进疾病诊断的方法

说明书

技术领域

本发明涉及改进疾病诊断的准确性的方法，并且涉及包括所测分析物与二元结果的相关性的相关联的诊断测试。

背景技术

其中三个或多个自变量用于关联二元结果(诸如存在或不存在给定疾病)的相关方法通常与聚类或邻域搜索法、回归法和小波分析法一起使用。在疾病预测的情况下，测量血液或血清的常见成分并且使用这些浓度作为各种疾病状态预测的自变量来尝试关联。在结果是“疾病”或“非疾病”的给定疾病状态的情况下，通常使用逻辑回归法。其他技术包括例如遗传算法。这些方法的预测能力高度依赖于选择用于该方法的成分分析物。本领域的技术人员认识到，似乎有预测能力的许多分析物和参数在实践中不会改进诊断和分析能力。

回归方法使用自变量中的趋势以与结果关联。线性方法是基于线性趋势且逻辑回归是基于对数趋势。在生物疾病预测中通常使用逻辑回归。

分组聚类方法考察对类似结果分组的变量相关拓扑学。该聚类方法的优点是它可以找到其中趋势不连续但在趋势上具有拓扑局部逆转的相关性。这种方法虽然高度非线性且易受具有小测量误差的局部高度可变结果的影响，但在生物用途中可以更具预测性。此外，这两种方法通常都可以与聚类法组合小规模应用于整体回归方法。

然而，逻辑上似乎关联的一些自变量在实践中不显示预测趋势。因此，所需要的是通过利用迄今还没有为疾病状态的诊断贡献出有用信息的患者特异性和群体特异性变量来改进诊断准确性的方法。

已经完成了发现生物标记物的大量研究，生物标记物可以单独或组合地预测疾病状态且具有足够的可重复性和供临床使用的预测能力。这项研究具有有限成功或没有成功。高丰度蛋白(HAP)已经被大量研究以发现可以作出这一预测的单一蛋白。已经发现无数实例例，但没有足够低的假阴性水平，以便用标记物为患者筛查疾病。结果，这种单一生物标记物只能用于治疗监测，除前列腺癌的PSA之外。该测试要求指示活检是适当的的浓度严重倾斜，以降低导致假阳性水平非常高的假阴性。指示需要活检的多达80％的男性实际上是前列腺癌阴性。

也已发现DNA标记在一些情况下对于子类型的癌症非常好，但出于与如上所述HAP的相同原因同样不适合用于筛查。

还研究了使用多种蛋白的蛋白质组学方法。该项工作再次集中于HAP或高水平效应蛋白。该项工作由蛋白质测量的多重方法支配，诸如免疫测定、芯片和质谱法。更早的工作在卵巢癌方面已经取得了一些成功。然而，所有这些方法的问题是，所选的许多蛋白与健康至疾病的进展不具有很强的相关性(并且许多与疾病状态不具有已知的生物相关性，例如，如通常是质谱法的情况下)。此外，质谱经受严重过采样问题，这是由于通过分光光度计询问全血清样品的蛋白质水平并因此使相关算法的训练困难的事实所致。在质谱法的情况下，全血清样品可以具有超过200个蛋白和10000个质谱峰。

在诊断领域一直需要利用对诊断目的比HAP更有用的低丰度蛋白的技术，以及提供低丰度生物标记物的分析的分析技术。

发明内容

形成本专利申请的一部分的权利要求中阐述了本发明和各种实施例。不限于前述内容，在优选的方面，在优选的实施例中，本发明涉及使用多变量(多变量)相关方法改进用于预测疾病状态的方法的预测能力和诊断准确性。这些方法包括蛋白质组学、代谢组学和涉及确定如在体液和组织样品中发现的各种生物标记物的水平的其他技术。

发明人预期的和本申请中讨论的各种实施例包括元变量的使用，特别是使用调整所测生物标记物分析物对相关性分数的影响的方法。这种元变量可基于免疫系统应答的专门知识和可能的测量误差的知识来识别。这些方法可以应用到训练集模型的构建或诊断中的盲样。

在一个实施例中，本发明涉及一种用于诊断疾病的方法，包括以下步骤：a)确定来自受试者的盲样中的至少三种预定分析物的浓度；b)选择与受试者相关的一个或多个元变量，其在与已知有或没有疾病的群体成员的受试者相关的群体中变化；c)将分析物的浓度转换为一个或多个群体分布特征和一个或多个元变量的函数，以计算表示每种分析物的伪浓度；d)将伪浓度与确定用于已知有或没有疾病的群体成员的伪浓度的训练集模型比较；和e)确定比较是否指示该受试者具有疾病。预期确定预定分析物的浓度(或水平)的步骤(a)可以在与该方法的其余步骤的不同的时间和地点进行。类似地，该方法的其他(多个)步骤可以全部或部分在不同的时间和地点实施。因此，本发明人还预期包含更少步骤、特别是只有步骤(b)-(e)的方法作为他们的发明。