[发明专利](S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯的盐形式

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯的盐形式，其可用作葡萄糖基神经酰胺合酶(glucosylceramidesynthase)(GCS)的抑制剂且可单独或与酶替代疗法一起用于治疗代谢性疾病例如溶酶体贮积病(lysosomalstoragedisease)并可用于治疗癌症。

背景技术

葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)是在以葡萄糖基神经酰胺为基础的糖鞘脂(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即经由UDP-葡萄糖(UDP-Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡萄糖基神经酰胺的关键转移。GCS是位于高尔基体顺面膜囊/中间膜囊中的跨膜III型整合蛋白。据信糖鞘脂(GSL)是多种细胞膜事件的动力学所不可或缺的，所述细胞膜事件包括细胞相互作用、信号传导和运输。已显示GSL结构的合成(参见Yamashita等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999,96(16),9142-9147)是胚胎发育和一些组织的分化所需要的。神经酰胺在鞘脂代谢中发挥重要作用且已显示GCS活性的下调对鞘脂模式具有显著影响，其中糖鞘脂的表达是减少的。鞘脂(SL)在生理学及病理学心血管状况中具有生物调节作用。具体地，鞘脂及其调节酶就在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应而言似乎发挥作用(参见ElAlwanit等人,Prostaglandins&OtherLipidMediators2005,78(1-4),249-263)。

已提出将GCS抑制剂用于治疗多种疾病(参见例如WO2005068426)。所述治疗包括治疗糖脂贮积病(例如泰-萨克斯病(Tay-Sachs)、桑德霍夫病(Sandhoff)、GM2活化因子缺乏症(G_M2Activatordeficiency)、GM1神经节苷脂贮积病(G_M1-gangliosidosis)和法布里病(Fabry))、与糖脂蓄积相关的疾病(例如戈谢病(Gaucher)；美格鲁特(Zavesca)作为GCS抑制剂已被批准用于治疗1型戈谢病患者，参见Treiber等人,Xenobiotica2007,37(3),298-314)、引起肾脏肥大或增生的疾病例如糖尿病性肾病；引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的感染性疾病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中发生过度糖脂合成的疾病(例如动脉粥样硬化、多囊性肾病和肾脏肥大)、神经元障碍、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾病或障碍(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症)及糖尿病和肥胖症(参见WO2006053043)。

具体地，已显示GCS的过度表达参与多重抗药性并破坏由神经酰胺诱导的凋亡。例如，Turzanski等人,ExperimentalHematology2005,33(1),62-72已显示神经酰胺在急性骨髓性白血病(AML)细胞中诱导凋亡且P-糖蛋白(p-gp)赋予对由神经酰胺诱导的凋亡的抗性，其中对神经酰胺-葡萄糖基神经酰胺途径的调节对TF-1细胞中的该种抗性具有显著贡献。因此，GCS抑制剂可通过在患病细胞中诱导凋亡来用于治疗增殖性障碍。

发明内容

本发明涉及(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述x射线粉末衍射图含有下列使用CuK_α辐射测量的2θ峰：18.095。

本发明还涉及(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述x射线粉末衍射图含有下列使用CuK_α辐射测量的2θ峰：18.095和17.493。

本发明还涉及(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述x射线粉末衍射图含有下列使用CuK_α辐射测量的2θ峰：18.095和19.516。

本发明还涉及(S)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述x射线粉末衍射图含有下列使用CuK_α辐射测量的2θ峰：18.095、17.493和19.516。